山柰酚作为多面性免疫调节剂：在炎症、自身免疫与癌症中的意义

作者与发表信息

本文由董汉、宋歌、王喆、吴雪、王琦以及通讯作者王月辉共同撰写。作者单位包括中国吉林省长春市吉林大学第一医院老年病科/吉林省老年病临床研究中心（第一作者和通讯作者单位）、青海省玉树州杂多县人民医院内科学科（董汉）、以及北京市中国人民解放军总医院第二医学中心/国家老年疾病临床研究中心（宋歌）。该综述论文发表于学术期刊 *Frontiers in Immunology*，于2025年8月21日在线发表，文章引用信息为：Dong H, Song G, Wang Z, Wu X, Wang Q and Wang Y-H (2025) Kaempferol as a multifaceted immunomodulator: implications for inflammation, autoimmunity, and cancer. Front. Immunol. 16:1671519.

论文主题与性质

本文是一篇系统性综述论文，旨在全面总结和整合黄酮类化合物山柰酚（Kaempferol, KMF）对多种免疫细胞群体的调节作用及其分子机制，并探讨其在炎症性疾病、自身免疫病和癌症中的治疗潜力。文章的核心论点是：山柰酚通过调节多种免疫细胞（包括T细胞、自然杀伤细胞、树突状细胞、中性粒细胞、嗜酸性粒细胞、肥大细胞和巨噬细胞）的活化、分化、细胞因子分泌和浸润，发挥多方面的免疫调节功能，使其成为一个有前景的、可用于治疗多种免疫相关疾病的天然候选分子。

主要观点与论据

观点一：山柰酚对T细胞具有多效性调节作用，主要通过抑制活化、调节亚群平衡和干预信号通路实现。

作者首先指出T细胞是适应性免疫的核心协调者，其失调与多种疾病相关。文章从三个层面详细阐述了山柰酚对T细胞的作用： 1. 抑制T细胞活化与生存：多项研究证据表明，山柰酚能有效抑制T细胞的过度活化。例如，在小鼠特应性皮炎模型中，山柰酚预处理降低了Jurkat细胞和小鼠CD4+ T细胞中活化标志物CD69的表达和白细胞介素-2（IL-2）的产生，其机制是与多药耐药相关蛋白1（MRP-1）结合，从而抑制c-Jun N末端激酶（JNK）磷酸化和TAK1-IKKα/NF-κB通路。在移植物抗宿主病（GvHD）模型中，山柰酚抑制了干扰素-γ（IFN-γ）和IL-2的产生，并抑制了细胞毒性CD8+ T细胞的扩增，从而减轻了疾病。此外，在类风湿关节炎（RA）模型中，山柰酚降低了CD4+/CD8+ T细胞比例，减少了CD4+效应记忆T细胞（Tem），同时增加了初始T细胞和调节性T细胞（Tregs）。研究还发现，山柰酚能诱导白血病Jurkat T细胞发生线粒体依赖性凋亡和G2细胞周期阻滞。 2. 调节T细胞亚群平衡：山柰酚能够促进免疫反应向抗炎表型转变。在异基因造血干细胞移植（allo-HCT）模型中，它使辅助性T细胞1（Th1）/Th2平衡向Th2表型偏移。更重要的是，它在痛风性关节炎、胶原诱导性关节炎（CIA）和银屑病模型中，均显示出恢复Th17/Treg平衡的能力。其机制涉及下调Th17的关键转录因子RORγt，同时上调Treg的关键转录因子Foxp3，或通过调节miR-34a/Foxp3轴来实现。 3. 调控T细胞信号通路：山柰酚作用于T细胞激活的多个关键信号节点。它被鉴定为一种新型的钙调神经磷酸酶（calcineurin, CN）抑制剂，能直接结合CN催化域，非竞争性地抑制IL2基因表达。在RA中，它通过抑制成纤维细胞生长因子（FGF）/FGFR3/核糖体S6激酶2（RSK2）轴，减少细胞因子释放。此外，它还通过抑制NF-κB和丝裂原活化蛋白激酶（MAPK）通路来下调促炎基因，并通过降低Pim1激酶介导的Foxp3磷酸化来增强Treg的抑制功能。

观点二：山柰酚能增强自然杀伤（NK）细胞的抗肿瘤活性，并可能通过调节肠道菌群间接发挥作用。

NK细胞是先天性免疫系统的重要组成部分，具有直接杀伤肿瘤和病毒感染细胞的能力。文章指出，山柰酚及其衍生物（如紫云英苷Astragalin）在体外能显著促进人脐带血来源NK细胞的增殖。在体内Lewis肺癌小鼠模型中，山柰酚治疗增加了外周血中细胞毒性NK细胞的比例，并抑制了肿瘤生长。一个有趣的机制是，山柰酚可能通过调节肠道微生物群来间接激活NK细胞。研究发现，山柰酚处理改变了荷瘤小鼠的肠道菌群，增加了乳杆菌和拟杆菌等有益菌的丰度，这种微生物变化与NK细胞和细胞毒性T细胞活性的增强相关，提示存在“肠-免疫轴”的调节作用。

观点三：山柰酚对树突状细胞（DCs）的作用具有环境依赖性，既可促进适应性免疫启动，也可抑制其促炎功能。

树突状细胞是连接先天与适应性免疫的关键抗原呈递细胞。文章指出，山柰酚对DCs的作用因环境而异： * 免疫佐剂作用：在疫苗研究中，山柰酚与卵清蛋白联用，能显著增强免疫应答，促进腹腔内CD11c+MHCII+ DCs的募集，并上调脾细胞中Th1和Th2标志物的表达。 * 免疫抑制作用：在脂多糖（LPS）刺激的骨髓来源DCs中，山柰酚下调了MHC II类分子和共刺激分子（CD40, CD80, CD86）的表达，并抑制了促炎细胞因子（IL-6, IL-12, TNF-α）和趋化因子的产生，从而削弱了DC诱导的T细胞活化。在银屑病和高脂饮食诱导的肠道炎症模型中，山柰酚也减少了DC的皮肤或肠道浸润。 * 促进免疫耐受：一项近期研究揭示，山柰酚能通过激活芳烃受体（AhR）和PU.1/IRF4通路，诱导DCs表达视黄醛脱氢酶2（RALDH2），从而加速调节性T细胞的发育，这提示山柰酚可能通过调节DC-Treg轴来促进免疫耐受。

观点四：山柰酚通过抑制中性粒细胞浸润、中性粒细胞胞外诱捕网（NETs）形成、脱颗粒及炎症信号通路，发挥抗炎作用。

中性粒细胞是急性炎症反应的关键细胞。文章总结了山柰酚对中性粒细胞的多种抑制性影响： * 减少组织浸润：在高脂饮食诱导的肥胖、急性肺损伤和真菌性角膜炎等多种模型中，山柰酚减少了中性粒细胞向炎症组织的募集。 * 抑制NETs形成：在乳腺癌小鼠模型中，山柰酚降低了NETs的特异性标志物瓜氨酸化组蛋白H3的表达。机制研究表明，它通过抑制活性氧（ROS）/肽基精氨酸脱亚胺酶4（PAD4）信号轴来阻断NETs的形成。 * 抑制脱颗粒与抗氧化：在乙醇诱导的胃溃疡模型中，山柰酚通过抑制中性粒细胞浸润和髓过氧化物酶活性来发挥胃黏膜保护作用。其抗氧化特性还能直接减少ROS和一氧化氮的产生。 * 调控炎症通路：山柰酚主要通过抑制核因子-κB（NF-κB）和NOD样受体家族pyrin域蛋白3（NLRP3）炎性体通路，来减少下游促炎细胞因子（如TNF-α, IL-6, IL-1β）的分泌，从而减轻中性粒细胞介导的炎症。

观点五：山柰酚通过抑制嗜酸性粒细胞的募集和功能，缓解过敏性炎症。

嗜酸性粒细胞是过敏性疾病的核心效应细胞。文章指出，在卵清蛋白诱导的小鼠过敏性哮喘和过敏性鼻炎模型中，山柰酚口服给药能显著减少气道和肺组织中的嗜酸性粒细胞浸润。其作用机制包括：阻断NF-κB的转录激活，从而抑制嗜酸性粒细胞趋化因子Eotaxin-1的表达；降低Th2细胞因子IL-5和IL-13的水平；以及抑制嗜酸性粒细胞与气道上皮细胞之间的相互作用（通过下调细胞间粘附分子-1）。山柰酚的糖基化衍生物也显示出类似效果。

观点六：山柰酚通过多途径抑制肥大细胞的活化和脱颗粒，有效对抗过敏反应。

肥大细胞是过敏反应的快速响应者。文章详细列举了山柰酚抑制肥大细胞功能的证据： * 抑制脱颗粒与细胞因子产生：在多种肥大细胞系（如RBL-2H3, HMC-1）和原代细胞中，山柰酚能剂量依赖性地抑制IgE诱导的脱颗粒（如β-己糖胺酶、组胺释放）和多种促炎细胞因子的产生。 * 作用机制多样：其机制涉及翻译后下调IgE受体（FcεRI）表达、上调抑制性分子SHIP1、抑制蛋白激酶Cθ（PKCθ）活性。它还通过抑制脾酪氨酸激酶（Syk）、磷脂酶Cγ（PLCγ）、PKC、MAPK、细胞外信号调节激酶（ERK）、胞质磷脂酶A2（cPLA2）和环氧合酶-2（COX-2）等多条信号通路来发挥作用。在神经炎症模型中，山柰酚还能通过抑制核因子活化T细胞（NFAT）通路和钙通道来减轻抑郁样行为。 * 体内验证：山柰酚在被动皮肤过敏反应、过敏性鼻炎和IgE诱导的足爪肿胀等动物模型中，均表现出良好的抗过敏效果。

观点七：山柰酚通过调节巨噬细胞极化和功能，在不同疾病模型中发挥抗炎或抗肿瘤作用。

巨噬细胞具有高度的可塑性，其M1（促炎）和M2（抗炎/修复）极化状态决定其在疾病中的作用。文章强调山柰酚对巨噬细胞的调节具有疾病背景特异性： * 在代谢性和纤维化疾病中促进M2极化：在肥胖相关的胰岛素抵抗模型中，山柰酚减少了脂肪组织中M1巨噬细胞的浸润，降低了促炎标志物，增加了抗炎标志物（如精氨酸酶-1, IL-10），即促进M2表型。在肝纤维化模型中，它通过阻断MAPK/NF-κB轴抑制M1极化。在山柰酚负载的水凝胶治疗糖尿病伤口模型中，它促进了M2极化以加速愈合。 * 在癌症中抑制促肿瘤的M2型肿瘤相关巨噬细胞（TAMs）：在肺癌背景下，山柰酚抑制了TAMs向M2表型的极化，从而破坏了其促进肿瘤血管生成和免疫逃逸的作用。 * 分子机制：山柰酚对巨噬细胞的调节涉及多条通路。它通过抑制NF-κB和信号转导与转录激活因子（STAT）通路来减少诱导型一氧化氮合酶和COX-2的表达。其衍生物也能抑制NF-κB、MAPK和蛋白激酶B通路。此外，山柰酚还能通过下调清道夫受体CD36和上调胆固醇转运蛋白ABCA1/ABCG1来减轻动脉粥样硬化中的泡沫细胞形成。文章还推测，山柰酚可能通过调节TRIM29/PERK轴或丙酮酸激酶M2来影响巨噬细胞极化，但需进一步验证。

论文的意义与价值

本综述的系统性梳理具有重要的学术价值和潜在的应用前景： 1. 填补知识空白：文章明确指出，尽管已有关于山柰酚抗肿瘤、神经保护等特性的综述，但对其跨多种免疫细胞群体的全面免疫调节作用进行系统性总结的文献尚属缺乏。本文填补了这一空白，为研究人员提供了一个关于山柰酚免疫药理学的全景式图谱。 2. 阐明作用的多面性与复杂性：文章清晰地展示了山柰酚免疫调节作用的“多面性”和“环境依赖性”。它并非简单的免疫抑制或免疫增强剂，而是能根据疾病背景（如自身免疫病 vs. 癌症）和细胞类型，精细地调整免疫反应的方向（如抑制过度活化、促进耐受、增强抗肿瘤免疫），这凸显了其作为“免疫调节剂”而非“免疫抑制剂”的独特价值。 3. 揭示分子机制的多样性：文章汇总了山柰酚作用的众多分子靶点和信号通路（如NF-κB, MAPK, NLRP3, Calcineurin, STAT等），表明它是一个多靶点作用的天然化合物，可能比单一靶点药物更具优势，有助于避免耐药性。 4. 指明转化研究方向与挑战：在总结部分，文章客观地指出了当前研究的局限性（如过度依赖动物和体外模型、生物利用度问题），并前瞻性地提出了未来研究方向，包括开发先进的药物递送系统（如纳米颗粒）以改善其水溶性差的问题、优化给药方案、利用现代技术（如CRISPR-Cas9、单细胞测序）深入验证细胞特异性机制、进行系统的构效关系研究以开发更优衍生物，以及开展早期临床试验。这些建议为将山柰酚从实验室研究推向临床转化提供了清晰的路线图。

这篇综述通过详实的证据表明，山柰酚作为一个广泛存在于果蔬中的膳食黄酮，具有通过调节多种免疫细胞和信号通路来干预炎症、自身免疫和癌症疾病的巨大潜力。它为进一步的基础研究和未来的药物开发奠定了坚实的知识基础。