作者与发表信息
本文是一篇致编辑的信函（Letter to the Editor），标题为《低频超声刺激的风险：对“聚焦超声神经调控治疗物质使用障碍期间发生脑损伤”的回应》（risk of low-frequency ultrasound stimulation: response to “brain injury during focused ultrasound neuromodulation for substance use disorder”），发表于期刊 Brain Stimulation 2026年第19卷，文章编号103091。通信作者为 Andrew A.E.D. Bishay，来自加州大学洛杉矶分校（UCLA）精神病学与生物行为科学系；资深作者（senior author）为 Norman M. Spivak，同样隶属于UCLA及UCLA-Caltech医学科学家培养项目（UCLA-Caltech Medical Scientist Training Program）。其他共同作者分别来自德雷塞尔大学（Drexel University）生物医学工程系、阿拉巴马大学伯明翰分校（University of Alabama at Birmingham）生物医学工程系、华盛顿大学圣路易斯分校（Washington University in St. Louis）精神科、放射科、神经科与生物医学工程系，以及亚利桑那大学（University of Arizona）心理学系。该文于2025年11月18日投稿，2026年1月5日修回，2026年3月27日被接收，2026年3月29日在线发表。
文章主题与性质
本文属于专家意见与学术评论类文献（类型b），并非单一原创研究。文章围绕 Rezai 等人报告的一例在经颅聚焦超声刺激（transcranial focused ultrasound stimulation, tFUS）用于物质使用障碍神经调控过程中发生的严重不良事件（serious adverse event, SAE），从声学参数、设备特性、频率相关的安全边界（safety margin）等角度，对低频tFUS的安全风险进行了深入剖析，并向领域内研究者提出了关于设备选择与参数透明度的重要建议。
主要观点一：初始报告信息不足与参数透明的重要性
作者首先指出，Rezai 等人在初始报告中仅提供了90 W的自由场功率输出（free-field power output），这一信息严重不足，无法充分评估声学暴露风险。作者肯定并赞赏了tFUS学界为推动公布更详细的声波参数（sonication parameterization）所做的努力，包括机械指数（mechanical index, MI）和声强（intensity）的补充披露，这些参数对于与该领域已发表的安全记录进行比较至关重要。作者特别提到，国际经颅超声刺激安全与标准联盟（International Transcranial Ultrasonic Stimulation Safety and Standards consortium, ITRUSST）最近发表的工作将这些观测结果综合为实用的生物物理限制：在没有造影剂（contrast agents）的情况下，MI（或机械指数热修正值，MITC）≤1.9且满足保守的热约束（温升ΔT < 2°C，低热剂量），即可界定为对神经调控而言无显著风险（nonsignificant-risk）。然而，新的报告显示 Rezai 等人所使用的参数已超出这些指南，MI 估计值范围为2.7至5.1。作者强调，除了指数超限本身之外，该案例还揭示了该领域另一个安全考虑因素：当使用低载波频率（low carrier frequencies）与高输出、被改造用途的超声系统（repurposed ultrasound systems）进行神经调控时，机械和空间安全边界可能本质上被收窄。
主要观点二：中频段低频脉冲tFUS具有良好安全记录且可超越保守指南
作者详细梳理了中频段（约500–700 kHz）低强度脉冲tFUS的安全记录。对人类tFUS的系统性综述报告显示，在数十项研究中（许多集中在约500–650 kHz），未出现严重不良效应，仅有轻微、一过性的症状（如头皮感觉或头痛），当参数保持保守时，无持久的神经学或放射学异常。在一项最近的研究中，650 kHz tFUS施用于右侧杏仁核（right amygdala），刺激参数最高达到MI = 2.803和空间峰值时间平均声强（ISPTA.3）= 10.08 W/cm²，均远超ITRUSST的建议值，但依然是安全的。作者指出，这些数值虽然可能低于SAE中所使用的数值，但不应被解读为直接比较对象。更确切地说，它们说明在机械耐受范围更宽的参数区间内、在严格控制条件下、并在声学暴露完全透明的前提下，神经调控可以在保守指南边界之外安全地施行。这一观点为后续论述提供了重要参照：安全边界不仅由绝对参数值决定，还强烈依赖于频率相关的物理机制。
主要观点三：低频运行收窄空化安全边界与热风险
作者进一步论证，Rezai 等人案例中一个关键因素是使用改造用途设备在220 kHz低频下运行时，空化安全边界（cavitation safety margin）显著收窄。由于空化阈值（cavitation thresholds）随频率增加而升高，在给定压力下，约600–700 kHz的方案比约200–340 kHz的方案具有更宽的机械安全边界——这也是许多神经调控项目汇聚于中频范围的关键原因之一。低频运行（约200–340 kHz），如Rezai等人所用设备的220 kHz，通过较低的空化阈值和更宽的焦点体积（focal volumes）收窄了安全边界，增加了离靶能量沉积（off-target energy deposition）和压力-机械生物效应（baro-mechanical bioeffects）的易感性。一个已确立的事实是：降低频率会增加脑内驻波（standing waves）的风险，因为波长更长，导致空化和出血风险增加。建模与实验工作进一步量化了低频下空化安全边界的收窄。例如，McDannold 等人估计，对于低频经颅超声，空化水平的机械能耗散将产生不可忽略的二次加热，对应的MITC值范围约为3.8–4.4。这些估计值显著高于典型的低强度tFUS暴露，并且为无造影剂条件下空化相关生物效应提供了一个上限。
主要观点四：历史临床经验——TRUMBI试验的警示
作者强调，这不仅仅是理论上的担忧。历史临床经验凸显了在某些生物学条件下，低频经颅超声暴露如何收窄安全边界——即使名义声学指数看起来可接受。一个例子是提前终止的TRUMBI II期临床试验，该试验针对急性缺血性脑卒中（acute ischemic stroke），对患有严重脑小血管病（cerebral small vessel disease）的患者施加300 kHz经颅超声。患者被分配接受单独tPA（组织型纤溶酶原激活剂）或tPA加超声。在那种以预先存在的血管病理、受损的脑血流动力学（cerebral hemodynamics）和药物溶栓（pharmacologic thrombolysis）为特征的情境下，超声组颅内出血（intracranial hemorrhage）率显著增加，导致试验提前终止。值得注意的是，这些具有临床显著性的生物效应发生在MI和热指数（thermal index, TI）值在ITRUSST指南包络线之内、采用常规脉冲方案（如100 Hz脉冲重复频率、5%占空比）和能量水平（ISPTA = 700 mW/cm²，MI < 0.2，TIS < 0.5，TIC ≈ 4）的情况下，这些参数与美国FDA诊断超声指南一致。TRUMBI的后续分析和评论反复强调了约300–340 kHz经颅超声照射所观察到的出血信号。虽然TRUMBI并非神经调控研究，且涉及具有严重血管病理的患者，但它清楚地表明，当存在其他风险因素（如溶栓、微泡）时，低频暴露可经颅加剧伤害。
主要观点五：设备改造与硬件选择的安全意义
作者特别指出，Insightec Exablate Neuro 系统在220 kHz运行，最初是为暂时性血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）破坏而工程设计并获得FDA批准的，并非为神经调控而设计。因此，在此情境下将其用于神经调控代表了对该设备的实质性改造使用（substantial repurposing）。虽然Rezai等人报告的焦点斑尺寸约为几毫米（约5 × 5 × 7 mm），但Exablate Neuro平台通过电子扫描（electronic steering）、声波序列编排（sonication sequencing）和低频高功率运行，能够产生显著更宽的有效治疗体积。因此，其物理和声学架构——包括大孔径几何结构（large aperture geometry）和高输出余量（high output headroom）——可能比专为神经调控开发、具有内在输出限制的设备更依赖于谨慎的参数选择和监测。当研究者使用并非为此目的设计的系统时，声波参数的完全透明对于实现适当的安全评估和保护患者至关重要。
主要观点六：对领域未来方向的建议
最后，作者总结道，WVU/RNI报告提供了一个具体的提醒：如果边界不足，现代方案仍可能突破安全措施。值得注意，这同一WVU/RNI团队此前曾将伏隔核（nucleus accumbens）tFUS描述为“安全且有潜力的辅助治疗”，这强调声波靶点并非安全问题的关键所在。这些证据共同指向与低基频下安全边界缩窄相关的安全风险。此外，由于频率与设备设计——特别是焦点几何和空化阈值——强烈交互，硬件的选择与由此产生的安全边界不可分割。作者提出，虽然有人会呼吁对tFUS参数化制定更严格的指南，但提醒该领域注意低频运行期间收窄的安全边界，并据此对齐未来方案与设备选择，才是减少类似事件可能性最直接、最符合证据的路径。由于MI包含频率（频率越低MI越高），使用较高频率超声设备时，在同一MI下可传递的声压和声强将高于低频设备所能达到的水平，这进一步支持了设备频率选择的重要性。
文章的意义与价值
本文的学术价值在于：它将一例个案性的SAE置于声学物理和工程安全的理论框架中，系统阐释了频率、空化阈值、驻波、焦点几何和设备架构如何共同决定神经调控的安全边界。文章并非简单地要求严格参数限制，而是提出一个更为细致且可操作的视角：安全并非仅由绝对参数决定，而是由频率-设备-参数三者共同塑造的边界决定。其对TRUMBI历史试验的援引和ITRUSST指南的对照分析，为理解低频经颅超声的潜在风险提供了跨领域的临床与实验证据。在应用层面，文章建议研究者在开展tFUS神经调控时优先选择专为神经调控开发、具有内在输出限制且工作频率为中频（约650 kHz）的设备，并且在设备改造使用时必须全面、透明地报告所有声学参数，以保障患者安全并推动该领域的健康发展。