欧洲核医学协会（EANM）放射性药品委员会于2022年4月在《European Journal of Nuclear Medicine and Molecular Imaging》期刊上在线发表了一份名为《EANM Guideline on Quality Risk Management for Radiopharmaceuticals》的指导文件。该文件由Nic Gillings、Olaug Hjelstuen、Martin Behe、Clemens Decristoforo、Philip H. Elsinga等十五位来自欧洲多国大学医院、研究机构与工业界的专家共同撰写，旨在为小规模、“内部”制备（非商业目的或分销）放射性药品（radiopharmaceuticals）的机构提供一套关于实施质量风险管理（Quality Risk Management, QRM）的实用指南。
这份指南是对EANM先前发布的《当前良好放射性药房实践指南》（CGRPP）的补充。其核心目标在于，鉴于放射性药品作为一种特殊药物类别，其制备过程（尤其是小型内部制备）无法完全套用传统非放射性药品的严格规则，因此需要一个基于科学和风险的管理框架，以评估、控制、沟通和评审与制备过程相关的风险，最终确保药品质量、患者安全及疗效。
文件首先阐述了质量风险管理在放射性药品制备领域日益增长的重要性与监管基础。欧盟GMP（Good Manufacturing Practice）以及其针对放射性药品的专门附件（如附件3）均强调了质量体系必须包含质量风险管理，以确保持续的产品质量、安全性和有效性。此外，欧洲药典通则章节5.19“放射性药品的临时配制”也明确指出，风险评估是确定风险水平和决策具体潜在问题的有用且必要的工具。
放射性药品具有一些可能降低风险的固有特性，例如：使用时限极短（通常制备后数小时内使用，微生物滋生风险可忽略）；所用起始物料量极少（毫克甚至微克级，遵循微剂量概念，毒性顾虑小）；患者通常终生仅接受一次或数次给药；保质期非常短；以及内部制备仅供自用，无复杂分销链风险。这些特点使得完全应用传统药品的GMP要求可能不切实际或不必要，但并不意味着风险可以忽略。因此，需要一个适应性的、基于风险的方法来确保关键质量属性。QRM正是这样一个系统性的过程，它能帮助识别风险，并通过建立适当的控制措施来降低风险，确保在整个产品生命周期中维持质量。
文件的核心部分详细描述了适用于小规模放射性药品制备设施的QRM流程，该流程借鉴了ICH Q9指南，并建议可以简化以适应此类操作的规模和复杂性。流程主要包含五个步骤：
1. 风险评估启动 这是规划阶段。关键在于明确定义评估目的（例如：评估新设备引入的风险、评估某特定工艺变更的影响），而非预设结果。需要组建由具备相关知识的人员组成的团队，指定负责人，设定时间表，并预先定义用于后续风险评价的风险标准与可接受水平（例如：定性为高、中、低，或定量的风险优先级数值，RPN）。
2. 风险评估 这是核心环节，包括风险识别、风险分析和风险评价三个阶段。 * 风险识别： 系统地识别与待评估活动相关的潜在危害（“可能出什么问题？”）。 * 风险分析： 针对每个已识别的危害，理解并估计其风险组成部分。这包括评估危害发生的可能性（Occurrence）、危害发生后果的严重性（Severity），以及现有控制措施对危害或后果的可探测性（Detectability）。这三个因素需要清晰区分。 * 风险评价： 根据启动阶段定义的标准，将上述三个因素（可能性、严重性、可探测性）结合起来，评估每个风险的显著程度。这将得出定性（高/中/低）或定量（如风险优先级数值，RPN）的输出，为后续的风险控制决策提供依据。
3. 风险控制 基于风险评估的结果，做出接受风险或采取措施降低风险的决策。决策类型包括： * 接受风险： 风险水平极低，无需采取额外措施。 * 降低风险： 风险不可接受，需要实施控制措施。这些措施旨在降低可能性（如通过验证、培训）或提高可探测性（如增加质控检查），但无法改变后果的严重性。这可能涉及实施纠正与预防措施（CAPA）、重新设计流程或修订文件。 * 拒绝/取消： 风险过高且无法有效降低，可能导致项目被取消。
4. 风险沟通 在整个QRM过程中，需要与组织内所有相关人员进行风险信息的交流与分享。沟通的深度和广度取决于生产场地的规模和复杂性，但至关重要，应体现在QRM流程文件中。
5. 风险评审 在风险评估完成并实施相应措施后，需要对整个过程进行定期评审或当出现新知识、新经验或发生变更时进行评审，以评估风险管理措施的有效性。
文件介绍了三种适用于小规模放射性药品设施的风险评估工具： * 定性风险评估： 最简单的方法，根据预先定义的标准将风险直接分类为高、中、低。 * 风险排序（Risk Ranking）： 一种简单的定量方法，通过对严重性（S）、可能性（O）和可探测性（D）三个维度分别赋值（例如1-3分），计算风险优先级数值（RPN = S × O × D）。根据RPN值设定行动阈值，例如RPN > 12为高风险需行动，5 < RPN < 12为中风险需调查，RPN < 5为低风险可接受。 * 失效模式与效应分析（FMEA）： 适用于复杂过程的更详细分析方法。它将一个复杂流程分解为简单步骤，识别每个步骤的潜在失效模式、原因及影响，并对每个失效模式进行S、O、D评分，计算RPN。FMEA有助于系统地总结潜在失效、识别高风险环节并规划风险降低活动。文中以附录形式提供了一个FMEA表格示例。
文件通过五个具体案例，详细展示了如何在不同情境下应用QRM。
案例1：标准流程的风险评估（定性）——PET放射性药品在完成全部质控测试前放行 由于PET放射性核素半衰期极短，药品可能在无菌检查、放射性核素纯度检测等耗时试验结果出来前就必须放行使用。该案例定性评估了此种做法的风险。风险识别指出，提前放行可能导致微生物污染引发败血症，或放射性核杂质导致额外辐射剂量。风险分析承认其潜在后果严重性高，但通过一系列风险降低活动（如已验证的工艺、合格的洁净设施、经培训的人员、严格的供应商管理、放行前对生产和分析数据的书面审核程序等）使风险变得可容忍。结论是，在所述控制措施到位的前提下，风险可被接受。
案例2：标准流程的风险评估（定量）——小规模制备所用化学前体要求 当使用的化学前体不符合欧洲药典特定专论，但符合通则2902“放射性药品制备用化学前体”大部分要求，唯独缺少微生物和内毒素数据时，需进行风险评估。通过风险排序法进行量化评估：严重性（S） 评为3分（高，可能导致患者健康受损）；可探测性（D） 评为1分（高，每批新前体都会对中间产品进行生物负载测试，且每批成品放行前都进行内毒素测试）；可能性（O） 评为1分（低，供应商质量体系可靠，每批产品都经过无菌过滤和内毒素检测）。计算得出RPN = 3 × 1 × 1 = 3，属于低风险，可接受。
案例3 & 4：由偏差触发的风险评估 文件提供了两个偏差处理表格的示例。 * 案例3（次要偏差）： 标准转移管路停产，需使用非合格供应商提供的替代品。通过风险排序评估（S=1, O=1, D=1, RPN=1），认为风险可接受。但提出了纠正措施：评估新供应商并将其纳入合格供应商名单，随后更新相关操作规程。 * 案例4（重大偏差）： 生产F-18示踪剂时错误使用了灭菌过滤器，导致产品截留，产量不足，批次作废。通过风险排序评估（S=2, O=3, D=3, RPN=18），认为风险高，不可接受。根本原因分析（使用“5个为什么”工具）发现根本原因是操作程序中缺少对过滤器的检查步骤。纠正措施包括：在生产工作单上增加过滤器规格详情、修订标准操作规程（SOP）明确规定应使用的过滤器、对操作人员进行新程序培训。
案例5：由变更触发的风险评估——引入使用盒式（Cassette）系统合成的新产品 当引入新产品、新工艺时，需要进行变更控制和风险评估。此案例使用FMEA工具进行更全面的评估。FMEA表格分析了标签制作、生产、质量控制和产品放行等流程步骤的潜在失效模式、影响及现有控制措施。通过分析，识别出需要实施的具体行动，构成了变更计划的基础，例如：验证新生产工艺、验证新的分析方法、创建新标签和新放行程序、对人员进行培训。案例强调了变更的复杂性不同（如是否涉及新设备、新方法）将决定所需的验证水平（如安装/运行/性能确认，IQ/OQ/PQ）的高低。
这份EANM指南文件具有重要的实践指导价值和学术意义。它为从事小规模、非商业性放射性药品内部制备的机构（如医院核医学科、研究中心）提供了一套清晰、结构化且实用的质量风险管理实施框架。其价值体现在：
总而言之，这份指南是EANM放射性药品委员会基于广泛专业共识形成的一份重要文件。它将国际通行的质量风险管理原则与放射性药品小规模制备的实际情况相结合，为全球范围内的相关从业者、质量保证人员和监管人员提供了宝贵的参考，有助于提升放射性药品制备过程的一致性与可靠性，最终保障患者用药安全。