本文由Yi Yuan, Ni He, Liya Dong, Qiyong Guo, Xia Zhang, Bing Li,* 和 Lin Li* 等多位学者共同撰写，发表在 ACS Nano 期刊上，于2021年11月22日在线发表。
本文是一篇系统性综述论文，其核心主题是全面介绍和探讨以天然树脂——虫胶（Shellac）为基础构建的、跨越宏观到纳米尺度的多种递送系统。文章旨在总结虫胶作为递送材料在增强活性物质（如药物、营养补充剂）活性、实现靶向递送和可控释放方面的独特优势、现有技术、研究热点以及未来发展方向。
文章开篇即指出，递送系统对于增强活性物质活性至关重要，但其开发常受限于复杂的加工技术和原料设计。因此，易于加工且功能多样的天然原料备受关注。虫胶作为唯一药用的动物源性树脂，在此背景下脱颖而出。
论证与子观点： 文章详细阐述了虫胶用于递送系统的六大优势，每个优势均基于其分子结构和理化性质： 1. 安全性：虫胶由紫胶虫分泌，历史应用超4000年。1939年被美国FDA认定为“公认安全”（GRAS）。多项急/慢性毒性、致突变性、生殖毒性试验均证明其无明显毒性。人体无法消化虫胶，但其可在富含微生物的结肠中被代谢，且其水解产物无显著细胞毒性。 2. pH响应性：虫胶是一种弱酸，其羧基的pKa在5.6-7.0之间。在pH<7的酸性环境中不电离、不溶解；在pH>7的碱性环境中电离溶解。这与人体消化道pH环境（胃酸、小肠近中性、结肠弱碱性）完美匹配，使其天生适用于结肠靶向递送。 3. 成膜性：作为分子量约1000的聚合物，虫胶具有优异的成膜性能。形成的薄膜或涂层对气体（CO₂, O₂）和水分具有良好的阻隔性，可直接载药或作为保护性涂层。 4. 反应活性：虫胶分子上存在羟基和羧基，使其能与酸酐、铵盐等反应，也能通过氢键、疏水作用与其他聚合物发生非共价相互作用，甚至能与乙烯基单体进行接枝聚合。这些特性使得虫胶的性能可根据特定递送系统的需求进行有效调控。 5. 特殊溶解性：虫胶仅溶于中/高强度氢键溶剂（如甲醇、乙醇）和碱性水溶液，不溶于低强度氢键溶剂及酸性/中性水。这种显著的溶解度差异便于通过选择溶剂来制造不同类型的递送系统。 6. 两亲性：从分子结构看，虫胶由疏水的蓖麻醇酸和亲水的环状萜烯酸通过酯键连接，是天然的两亲性物质。其疏水性强于亲水性，这使其在包裹疏水性活性物质方面优于多糖、蛋白质等天然聚合物，并能通过疏水相互作用形成致密结构，提供更好的屏障保护。
文章的核心部分是对不同尺度的虫胶基递送系统进行逐一介绍，涵盖了从厘米级的片剂到纳米级的颗粒与纤维。
论证与子观点： 文章以尺度为线索，系统梳理了八大类系统： 1. 基质片剂：尺寸通常大于6毫米。虫胶作为基质用于控制或持续释放药物。药物释放受退火工艺、添加剂（如亲水聚合物Lutrol）、药物模式（单药/双药）和基质形式（单层/双层）等因素影响。例如，退火处理可通过虫胶的原位聚合增加片剂硬度，减慢药物释放。添加亲水性聚合物可调节基质亲水性，从而调控释放速率。双药或双层片剂可实现双相或零级释放动力学。化学改性（如与聚酰胺胺光聚合）可制备pH响应的载体基质。虫胶的肠溶性和两亲性使其在包埋和递送疏水性物质（如精油）方面具有独特潜力。 2. 薄膜：厚度0.1-0.2微米，面积约1平方厘米。虫胶是优秀的成膜剂，但存在不稳定（老化）、在肠液中溶解慢、机械性能脆等缺点。文章重点论述了克服这些缺点的策略： * 形成虫胶盐：与氨水、氨基醇等反应，将羧酸转化为羧酸盐，防止酯化交联（老化），提高稳定性和溶解性。 * 化学衍生化：与琥珀酸酐等环状酸酐酯化，增加羧基数量并利用空间位阻分离聚合物链，改善肠溶性能。 * 添加聚合物/增塑剂：引入聚乙二醇（PEG）、乙基纤维素、羟丙甲纤维素（HPMC）、明胶等，可改善机械性能、溶胀性能、药物渗透性并抑制老化。 * 其他方法：部分水解、添加有机酸、激光沉积技术等也可用于改进性能。虫胶薄膜可用于伤口敷料、口腔给药等。 3. 肠溶包衣：用于片剂、微丸、胶囊的表面包衣，尺寸与被包衣物相当。利用虫胶的pH响应性，保护活性物质免受胃酸破坏，实现结肠靶向释放。文章介绍了单层、双层及多层包衣体系： * 单层包衣：虫胶本身即可作为有效的肠溶包衣材料。其性能受来源、精制方法影响，但合适的包衣工艺能确保肠溶性。添加HPMC、海藻酸钠、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）、甘油等添加剂可调节药物释放行为。 * 双层及多层包衣：结构设计更为精细。例如，内层为PVP，外层为虫胶的双层包衣，通过内层添加剂（如氯化钙、柠檬酸）与虫胶反应或改变其解离度，实现药物在胃肠道的持续释放。三层包衣（内层虫胶、中间功能层、外层虫胶）可用于精确调控不同性质化合物（如碱性/高溶解性物质）的释放，中间层的pH调节物质（柠檬酸或碳酸氢钠）可抵消核心物质pH对虫胶溶胀的影响。 4. 水凝胶：尺寸从微米到厘米不等。虫胶因其疏水主导的特性，传统上难以形成水凝胶。文章重点介绍了一种创新策略：首先制备虫胶钠，然后在葡萄糖酸内酯作用下转化为虫胶酸，介导纳米囊泡聚集形成具有三维网络结构的水凝胶。这种水凝胶在pH 7.4的PBS中4周降解率可达90%，高于其他生物大分子基水凝胶，并具备同时递送亲水和疏水药物的潜力。此外，虫胶溶解在特殊溶剂（如N-甲基吡咯烷酮）中可形成原位凝胶，通过溶剂交换在牙周袋环境中固化，用于牙周炎的抗菌药物缓释。 5. 微胶囊：具有微米级的核壳结构。核心装载功能成分，壳层（虫胶）提供保护。文章总结了多种制备技术及其应用： * 沉淀法：利用H⁺或Ca²⁺触发虫胶从碱性溶液中沉淀固化。此法常用于制备海藻酸钠-虫胶、果胶-虫胶等复合微胶囊，用于包埋花青素、核黄素、益生菌等，提高稳定性并实现pH依赖或结肠靶向释放。 * 溶剂扩散法：通过微流控等技术，使溶解虫胶的乙醇从乳液滴中扩散至外水相，导致虫胶沉淀形成固体壳。此法可包封精油、香料等。 * 喷雾干燥/流化床干燥：适用于包埋对热敏感的活性物质（如白藜芦醇）或益生菌，后者温度更温和，利于益生菌存活。 * 共挤出/热熔挤出：用于制备海藻酸钠-虫胶微胶囊或用于结肠靶向递送和掩味的挤出载体。 * 气体饱和溶液颗粒技术：一种新兴技术，用于高效包封乳铁蛋白等。 6. 微粒（微珠/微球）：无核壳结构的微米级载体，通过聚合物基质间的相互作用（如疏水作用、离子交联）保持完整。虫胶主要通过乳化法（包括原位形成）制备微粒。例如，将虫胶溶液与含药油相乳化，然后固化，可用于牙周炎局部给药。虫胶也可与海藻酸钠、几丁质等其他聚合物复合制备微珠，用于高效包油或酶固定化。微流控、反溶剂共沉淀、电流体动力雾化等方法也可用于制备单分散或载药的虫胶微粒。 7. 纳米颗粒：尺寸10-1000纳米，具有高包封率、缓释和小尺寸优势。文章详细介绍了多种制备方法： * 反溶剂沉淀法：将虫胶乙醇溶液滴入含稳定剂（如黄原胶、杏仁胶）的水相中，是最常用的方法。表面活性剂的加入可减小粒径，提高包封率。 * pH驱动聚集法：调节含表面活性剂（如泊洛沙姆407、阳离子表面活性剂）的虫胶溶液pH，可制备抗生素纳米载体。进一步用蛋白酶（如碱性蛋白酶）包被，可制成具有酶促功能的“智能”纳米载体，用于对抗耐药菌和生物膜。 * 与蛋白质复合：在碱性条件下溶解虫胶和蛋白质（如大米蛋白、小麦面筋蛋白），然后调节pH至中性，通过疏水相互作用共折叠形成复合纳米颗粒，显著提高活性物质（如水飞蓟宾）的生物利用度。 * 其他技术：反溶剂共沉淀法（如制备玉米醇溶蛋白-虫胶复合纳米粒）、微流控策略、电喷雾、顺序纳米沉淀法等。 8. 纳米纤维：文章虽提及但未展开详述，指出虫基纳米纤维具有良好的生物降解性、生物相容性和高比表面积，可用于有效包封疏水性和不稳定的活性物质，用于口服给药或伤口敷料。
文章在综述各类系统后，分析了当前的研究热点、不足与未来展望。
论证与子观点： 1. 热点与优势领域：口服给药，尤其是结肠靶向递送，是虫胶基递送系统最主要和最成功的应用领域，这得益于其天然的pH响应性和在肠道环境中形成的致密疏水结构。 2. 现存不足与挑战： * 老化问题：虫胶分子中羧基和羟基长期储存可能发生酯化交联（自聚合），导致薄膜、包衣等系统不稳定、溶解性变差。这是限制其广泛应用的关键问题。 * 性能调控：单一利用虫胶某一特性往往不足，需要综合其多种优势并与其他材料复配。 * 工业化生产：部分系统（如薄膜）的工业化生产技术有待创新。 * 尺寸限制：微米级系统（如微胶囊）不适合静脉注射。 * 应用范围：在益生菌递送等新兴热门领域的应用相对较少。 3. 未来展望与发展方向： * 材料改性：通过化学修饰、形成盐、复合其他功能辅料（如增塑剂、亲水聚合物、黏附剂）来克服老化、调节释放、增强黏膜黏附。 * 先进技术引入： * 制备技术：静电纺丝/喷雾、层层自组装、微流控、3D打印等，用于定制复杂结构、实现连续化生产和个性化给药。 * 过程控制：引入过程分析技术（PAT）和质量源于设计（QbD）理念，优化生产工艺和质量控制。 * 系统设计创新：开发多层薄膜、纳米复合薄膜、多级结构（如将纳米颗粒压制成片剂）、具有刺激响应或成像功能的智能系统。 * 拓展应用：更深入地探索在益生菌、活性食品成分、伤口敷料、静脉注射等领域的应用。 * 基础研究：深入研究虫胶在体内的代谢途径（特别是与肠道菌群的相互作用）、系统与作用部位的识别与相互作用机制。
本综述论文具有重要的学术价值和指导意义： 1. 系统性与全面性：首次系统性地从宏观到纳米尺度梳理了虫胶基递送系统的全貌，填补了该领域综合性综述的空白，为研究人员提供了一个清晰的知识图谱和研究框架。 2. 深度分析与前瞻性：不仅总结现有成果，更深入分析了虫胶的内在优势、各类系统的制备-结构-性能-应用关系，并敏锐地指出了当前研究的瓶颈和未来的突破方向，具有很强的前瞻性和指导性。 3. 交叉学科参考价值：内容涵盖材料科学、药剂学、食品科学、生物医学工程等多个领域，为从事天然高分子材料、药物递送、食品活性成分包埋、口腔医学等相关研究的科研人员提供了宝贵的理论依据和技术灵感。 4. 促进领域发展：文章明确指出虫胶作为一种安全、多功能、易加工的天然材料，在开发新型递送系统方面拥有巨大潜力。通过总结成功经验和指明未来道路，有望激发更广泛、更深入的研究，推动虫胶基递送系统从实验室走向实际应用，最终服务于人类健康和产业发展。