本文由Edward O. Olufunmilayo（1,2）、Michelle B. Gerke-Duncan（3）和R. M. Damian Holsinger（1,4）共同撰写，发表于2023年2月的《Antioxidants》期刊第12卷第517期。作者来自多个研究机构：1. 澳大利亚悉尼大学医学院分子神经科学与痴呆实验室；2. 尼日利亚伊巴丹大学医学院；3. 悉尼大学医学院教育创新中心；4. 悉尼大学神经科学系。
这篇综述论文全面探讨了氧化应激在神经退行性疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化症和亨廷顿病）发病机制中的核心作用，并系统评估了基于抗氧化剂的治疗策略。
论文详细阐述了氧化应激（oxidative stress）作为神经退行性疾病的共同病理基础。活性氧（ROS, reactive oxygen species）和活性氮（RNS, reactive nitrogen species）的过度产生会破坏细胞内氧化还原平衡，导致线粒体功能障碍、蛋白质异常聚集和细胞死亡。作者指出，神经元由于高代谢需求和丰富的线粒体含量，特别容易受到氧化损伤。论文列举了多种氧化应激生物标志物，如8-氧代-2’-脱氧鸟苷（8-oxo-2′-deoxyguanosine）、4-羟基壬烯醛（4-hydroxynonenal, 4-HNE）和3-硝基酪氨酸（3-nitrotyrosine），这些标志物在神经退行性疾病患者的脑组织中显著升高。
针对四种主要神经退行性疾病，论文分别阐述了氧化应激的特异性作用机制：
在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）中，β-淀粉样蛋白（Aβ）与铜、铁等金属离子形成复合物，催化产生大量ROS，同时Aβ本身也能直接诱导ROS生成，形成正反馈循环。研究显示，AD患者脑组织中脂质过氧化产物4-HNE和异前列腺素水平显著升高。
对于帕金森病（Parkinson’s disease, PD），多巴胺代谢异常是关键因素。单胺氧化酶B（MAO-B）将多巴胺代谢为3,4-二羟基苯乙醛和H2O2，后者通过Fenton反应生成高活性的羟基自由基。此外，黑质区铁含量升高和谷胱甘肽水平下降进一步加剧氧化损伤。
在肌萎缩侧索硬化症（amyotrophic lateral sclerosis, ALS）中，SOD1基因突变导致超氧化物歧化酶功能异常，不仅丧失抗氧化能力，还可能获得促氧化功能，产生过氧化氢和过氧亚硝酸盐。约20%的家族性ALS病例与SOD1突变相关。
亨廷顿病（Huntington’s disease, HD）的病理机制涉及突变亨廷顿蛋白（mHTT）诱导线粒体功能障碍和活性氧过度产生。研究显示，HD患者纹状体中细胞色素bc1复合体亚基2和肌酸激酶等线粒体蛋白发生碳基化，导致ATP合成障碍。
论文详细介绍了这一新发现的程序性细胞死亡方式。该通路以谷胱甘肽（GSH）耗竭和脂质过氧化累积为特征，在多种神经退行性疾病中被激活。研究表明，化合物fisetin（一种黄酮醇）能维持GSH水平，在AD动物模型中显示出保护作用；CNB-001（姜黄素的吡唑衍生物）能有效抑制氧中毒，在AD和PD模型中都表现出神经保护效果。
论文系统评估了针对不同神经退行性疾病的抗氧化治疗策略：
酶性抗氧化系统包括超氧化物歧化酶（SOD）、过氧化氢酶（CAT）、谷胱甘肽过氧化物酶（GPX）等；非酶性系统则包括维生素E、维生素C、褪黑素、硫辛酸等。临床研究显示，高剂量维生素E和C联合治疗可能延缓PD进展；辅酶Q10（CoQ10）在剂量为1200mg/天时显示出改善PD症状的效果。
在AD治疗中，褪黑素不仅能清除自由基，还能减少tau蛋白过度磷酸化和Aβ诱导的神经毒性。姜黄素则表现出抑制Aβ聚集和恢复脑组织GSH水平的双重作用。对于ALS，依达拉奉（edaravone）被证实可减缓运动功能下降；N-乙酰半胱氨酸（NAC）在SOD1G93A转基因小鼠模型中延长了生存期。
针对HD，新型脑渗透性化合物BN82451显示出保护线粒体免受氧化损伤的能力；XJB-5-131能显著抑制线粒体DNA氧化损伤。这些靶向线粒体的抗氧化策略代表了HD治疗的新方向。
这篇综述的价值主要体现在三个方面：首先，它系统整合了氧化应激在多种神经退行性疾病中的作用机制，揭示了这些疾病共同的病理基础；其次，论文详细评估了各类抗氧化剂的治疗效果和机制，为临床治疗提供了理论依据；最后，作者指出了当前研究的局限性，如临床样本量小、结果不一致等问题，为未来研究指明了方向。
论文强调，由于神经退行性疾病是基因与环境因素共同作用的结果，单一的抗氧化治疗可能效果有限，需要采取包括抗氧化剂在内的综合治疗策略。这一观点对于开发神经退行性疾病的治疗新方法具有重要指导意义。