关于胆固醇、高密度脂蛋白与血糖指数及其改良指标与卒中风险关联的学术研究报告

本研究由Zeng等人于2025年12月4日在线发表于BMC Neurology期刊（预计于2026年正式出版第26卷第41期）。通讯作者为Guijun Huo，其所属机构为南京医科大学附属苏州医院（苏州市立医院）。所有作者均来自该机构，其中Yuqi Zeng、Dayong Zhou和Yan Chen为共同第一作者。

一、 学术背景

本研究属于心血管病学与神经病学交叉的流行病学及预防医学领域。卒中是全球范围内导致成人死亡和残疾的主要原因，在中国其疾病负担尤为沉重，2019年新发病例较1990年增加了86%，对公共卫生体系构成严峻挑战。因此，开发有效的风险预测工具对于卒中的一级预防至关重要。

胆固醇、高密度脂蛋白与血糖指数（Cholesterol, high-density lipoprotein, and glucose index, CHG index）是2025年新提出的一种代谢功能障碍标志物，它综合了总胆固醇（TC）、空腹血糖（FBG）和高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）这三个核心代谢指标。初步研究表明CHG指数与心血管疾病风险相关，但其与卒中风险的关联尚不明确。另一方面，肥胖是代谢紊乱的关键驱动因素，且与卒中的发生、发展及预后密切相关。研究者推测，将CHG指数与各种肥胖测量指标相结合，构建“改良的CHG指数”，可能更全面地反映代谢-肥胖负荷，从而提升对卒中风险的识别能力。

基于以上背景，本研究旨在利用大规模前瞻性队列数据，首次系统地探讨基线CHG指数及其七种改良指标（结合腰围、体重指数、身体圆度指数等）与中国中老年人群卒中风险之间的关联，并比较这些指标对卒中风险的预测效能。

二、 研究详细流程

本研究是一项基于中国健康与养老追踪调查（China Health and Retirement Longitudinal Study, CHARLS）全国性纵向队列数据的分析。具体工作流程如下：

1. 研究设计与人群筛选：研究基于CHARLS 2011年的基线数据启动。CHARLS是一项针对中国45岁及以上成年人的全国性纵向研究。初始基线人群包含17,708名参与者。研究者制定了严格的纳入排除标准：首先，排除无法计算基线CHG指数数据的6,074人；其次，排除缺少身高、体重或腰围信息的1,884人；第三，排除年龄小于45岁或年龄数据缺失的289人；第四，排除已有卒中病史、卒中信息不完整或失访的539人；最后，排除身高、体重和腰围存在异常值的14人。经过筛选，最终的分析队列包含8,908名参与者。研究随访至2020年，中位随访时间约9年。

2. 数据收集与指标计算：

   • 数据收集：由经过培训的调查员通过标准化问卷和体检收集基线数据。主要包括：（1）人口学与生活方式：性别、年龄、居住地、教育、婚姻状况、吸烟饮酒史；（2）体格测量：身高、体重、腰围（WC）、血压；（3）疾病史与用药史：高血压、糖尿病、血脂异常、心脏病及相关药物使用；（4）生化指标：空腹血糖（FBG）、总胆固醇（TC）、甘油三酯（TG）、高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、糖化血红蛋白（HbA1c）。空腹状态定义为至少禁食8小时后采血。
   • 核心指标计算：
     • CHG指数：计算公式为 CHG = ln[ (TC (mg/dL) × FBG (mg/dL)) / (2 × HDL-C (mg/dL)) ]。
     • 肥胖指标：计算了体重指数（BMI）、腰围（WC）、身体圆度指数（Body Roundness Index, BRI）、体重调整腰围指数（Weight-adjusted Waist Index, WWI）、腰高比（Waist-to-Height Ratio, WHtR）、身体形状指数（A Body Shape Index, ABSI）和中国人内脏脂肪指数（Chinese Visceral Adiposity Index, CVAI）。CVAI的计算使用了针对中国人群开发的性别特异性公式。
     • CHG改良指数：将CHG指数分别与上述七种肥胖指标相乘，得到CHG-WC、CHG-BMI、CHG-BRI、CHG-WWI、CHG-WHtR、CHG-ABSI和CHG-CVAI，共七种复合指标。

3. 结局评估：主要结局是卒中事件的发生，通过参与者自我报告的医生诊断来确定。在每次随访中询问：“是否有医生曾诊断您患有卒中？”并追问首次诊断和最近一次诊断的时间。随访时间截至卒中发生或2020年最后一次调查。

4. 统计分析方法：研究采用了多种高级统计技术以确保结果的稳健性。

   • 数据预处理：对缺失的协变量数据采用链式方程进行多重插补（20次），以减小偏倚。
   • 基线描述：按是否发生卒中分组，比较基线特征。
   • 关联性分析：将每种CHG及相关指数按四分位数分组。首先使用Kaplan-Meier曲线和Log-rank检验比较不同分组的卒中无事件生存率。随后，使用Cox比例风险模型计算风险比（HR）及其95%置信区间（CI）。分析构建了三个逐步调整的模型：模型1未调整；模型2调整人口学和生活方式因素（性别、年龄等）；模型3进一步调整临床参数和用药史（高血压、糖尿病、血脂异常、心脏病史、相关药物使用及血压、血脂等）。
   • 剂量反应关系：使用限制性立方样条（Restricted Cubic Spline, RCS）分析探究CHG及相关指数与卒中风险之间的非线性关系。
   • 预测效能比较：通过受试者工作特征曲线（ROC）分析计算C指数，比较各指标区分卒中风险的能力。进一步使用净重分类改善指数（Net Reclassification Improvement, NRI）和综合判别改善指数（Integrated Discrimination Improvement, IDI）评估在基础模型（模型3的协变量）中加入各个CHG相关指数后，模型预测能力的提升程度。还进行了决策曲线分析（Decision-Curve Analysis, DCA）以评估临床净获益。
   • 亚组分析与敏感性分析：为检验结果的普遍性，按性别、年龄（<60岁 vs. ≥60岁）、高血压和糖尿病状态进行了亚组分析，并检验交互作用。为增强可靠性，进行了一系列敏感性分析：（1）剔除所有缺失值后重新分析；（2）仅分析空腹参与者；（3）排除基线时使用降脂或降糖药物的参与者；（4）排除仅在单次随访中报告卒中的参与者（仅保留多次报告一致的事件）；（5）使用2015年重新测量的数据计算指标，分析2015-2020年随访期间的关联；（6）计算E值以评估未测量混杂因素需要多强的关联才能解释观察到的结果。

三、 主要研究结果

1. 人群特征：在9年随访期间，8，908名参与者中共有828人（9.3%）发生卒中。与未发生卒中者相比，卒中患者的年龄更大，体重、腰围、血压、C反应蛋白、FBG、TC、TG、LDL-C、HbA1c以及所有八种CHG相关指数（CHG及七种改良指数）的水平均显著更高，而HDL-C水平更低。

2. CHG及相关指数与卒中风险的关联：Cox回归分析显示，在完全调整的模型3中，与最低四分位数（Q1）相比，处于最高四分位数（Q4）的参与者卒中风险显著升高。具体调整后HR如下：CHG为1.57， CHG-WC为1.72， CHG-BMI为1.62， CHG-BRI为1.65， CHG-WWI为1.71， CHG-WHtR为1.67， CHG-ABSI为1.41，CHG-CVAI为1.99。所有趋势检验P值均小于0.05。这表明所有指数均与卒中风险呈正相关，且CHG-CVAI显示出最强的关联。

3. 剂量反应关系模式：限制性立方样条分析揭示了不同的关联模式。CHG、CHG-WC、CHG-BMI和CHG-CVAI与卒中风险之间存在显著的线性剂量反应关系。而CHG-BRI、CHG-WWI、CHG-WHtR和CHG-ABSI则表现出显著的非线性关系。对于这四个非线性指标，在较低暴露水平时风险曲线相对平坦或轻微下降，大约在分布的中上范围开始呈现更陡峭的上升趋势，但未发现明确的急剧转折阈值。

4. 预测效能比较：ROC曲线分析显示，对于卒中风险，CHG-CVAI的预测效能最高（C指数：0.618），其次是CHG-WC（0.607）、CHG-WHtR（0.604）等，原始的CHG指数预测效能最低（C指数：0.580）。在基础模型中加入各指标后，IDI和NRI分析进一步确认，加入CHG-CVAI能带来具有统计学意义的预测能力提升（IDI=0.0015， NRI=0.089），其提升幅度超过其他指数。决策曲线分析也显示，包含CHG-CVAI的模型在临床相关的阈值概率范围内能提供更高的净获益。

5. 亚组与敏感性分析结果：亚组分析表明，CHG相关指数与卒中风险的正向关联在按性别、年龄、高血压和糖尿病状态划分的绝大多数亚组中保持一致。值得注意的是，发现了几个显著的交互作用：CHG-BMI和CHG-WHtR与性别存在交互作用，CHG-BRI与性别和高血压状态存在交互作用，提示这些指标在不同人群中的关联强度可能存在差异。一系列敏感性分析的结果与主要分析基本一致，支持了研究发现的稳健性。E值计算结果显示，需要强度在2.17至3.39之间的未测量混杂因素才能完全解释观察到的关联，表明结果受残余混杂影响的可能性较低。

四、 研究结论与价值

本研究首次在大规模前瞻性队列中系统探讨了CHG指数及其与肥胖指标结合的改良指数与卒中风险的关联。主要结论是：升高的CHG指数及其改良指数（CHG-WC, CHG-BMI, CHG-BRI, CHG-WWI, CHG-WHtR, CHG-ABSI, CHG-CVAI）均与中国中老年人群的卒中风险增加独立相关。其中，CHG-CVAI（即CHG指数与中国人内脏脂肪指数的乘积）显示出最强的关联和最佳的卒中风险预测能力。 这表明，将反映血脂-血糖代谢状态的CHG指数与反映肥胖（尤其是内脏肥胖）的指标相结合，可以更有效地识别卒中高危个体。

研究的科学价值在于：1）验证并扩展了新型代谢标志物CHG指数在卒中风险预测中的应用；2）创新性地构建了一系列CHG改良指数，为评估“代谢-肥胖复合负担”提供了新的量化工具；3）明确了CHG-CVAI作为最优预测指标的地位，强调了在卒中风险评估中综合考量代谢异常和内脏脂肪堆积的重要性。其应用价值在于，CHG及相关指数计算简便，仅需常规体检的血液指标和人体测量数据，易于在临床和社区健康管理中推广，用于早期筛查和风险分层，从而针对高危人群实施干预，有助于降低卒中负担。

五、 研究亮点

1. 首创性：这是首个探讨CHG指数及其多种改良指数与卒中风险关联的大规模前瞻性研究，填补了该领域的知识空白。
2. 复合指标创新：研究没有停留在单一CHG指数，而是创造性地将其与七种不同的肥胖指标结合，系统比较了这些复合指标的性能，其中CHG-CVAI的组合策略尤为突出。
3. 深入的分析方法：研究不仅进行了传统的风险关联分析，还深入探讨了剂量反应关系（线性与非线性），并通过ROC、NRI、IDI和DCA等多种方法全面评估和比较了各指标的预测效能与临床实用性。
4. 严谨的稳健性检验：通过多重插补处理缺失数据，并进行了多达六项敏感性分析和E值计算，极大地增强了研究结果的可信度。
5. 明确的临床启示：研究结果直接指向一个可操作的临床建议：在评估卒中风险时，应同时关注CHG指数和内脏肥胖指标（如CVAI），两者的结合（CHG-CVAI）能提供更强的风险预警信号。

六、 其他有价值的内容

研究在讨论部分还探讨了潜在的生物学机制：CHG指数融合的TC升高、HDL-C降低和FBG升高，分别通过促进动脉脂质堆积、削弱血管保护功能以及引起内皮功能障碍、氧化应激等途径共同导致血管损伤。CHG指数本身可能是胰岛素抵抗的替代标志物，而胰岛素抵抗是连接肥胖、代谢异常和心血管风险的核心病理生理环节。当这种代谢异常与内脏肥胖并存时，系统性炎症和脂肪因子失调会进一步放大脂代谢异常和胰岛素抵抗，形成恶性循环。因此，CHG改良指数可能同时反映了血脂血糖异常和肥胖相关的炎症/代谢负荷，这合理解释了其与卒中风险的关联。

此外，作者也客观指出了研究的局限性，包括：仅使用基线指标、卒中结局依靠自我报告可能存在错分、尽管调整了大量协变量仍可能存在残余混杂、CHG-CVAI的预测效能绝对值仍属中等、药物使用可能影响指标水平、以及研究结果主要适用于中国中老年人群，外推至其他人群需谨慎。这些坦诚的讨论为后续研究指明了方向。