本研究由Senthil Selvaraj（宾夕法尼亚大学医院心内科）和Scott D. Solomon（布莱根妇女医院心内科）等学者合作完成，研究团队包括来自荷兰格罗宁根大学、丹麦哥本哈根大学医院、比利时鲁汶大学医院、英国格拉斯哥大学、德国柏林心血管研究中心、加拿大蒙特利尔心脏病研究所等多个国际知名研究机构的科学家，以及诺华公司的研究人员。该研究于2020年发表在《European Journal of Heart Failure》上，是在PARAGON-HF试验（前瞻性比较ARNI与ARB对HFpEF全球结局影响的试验）框架下进行的二次分析。
射血分数保留的心力衰竭（heart failure with preserved ejection fraction, HFpEF）是一种复杂且治疗选择有限的临床综合征。血清尿酸（serum uric acid, sUA）升高在心力衰竭患者中十分常见。尿酸是嘌呤核苷酸代谢的终末产物，由黄嘌呤氧化酶催化生成。sUA水平不仅反映酶活性，还与嘌呤摄入和肾脏排泄密切相关。已有研究表明，升高的sUA是炎症细胞因子激活、胰岛素抵抗和氧化应激的标志物。更为重要的是，sUA可能通过损害内皮功能、改变心肌能量代谢、升高血压、降低肾功能以及恶化代谢表型等途径，直接参与心力衰竭的进展。由于这些通路在HFpEF的发病机制中可能发挥重要作用，本研究团队旨在探索sUA在HFpEF中的预后价值，评估sUA降低与临床结局之间的关系，并确定沙库巴曲缬沙坦（sacubitril–valsartan）——一种血管紧张素受体脑啡肽酶抑制剂（angiotensin receptor–neprilysin inhibitor, ARNI）——是否能够降低HFpEF患者的sUA水平以及尿酸相关治疗的使用。
本研究共纳入PARAGON-HF试验中4795名基线sUA数据完整的受试者。PARAGON-HF是一项国际性、随机、双盲、阳性对照的事件驱动型临床试验，比较了沙库巴曲缬沙坦与缬沙坦（valsartan）在HFpEF患者中的疗效和安全性。符合条件的患者需具有心力衰竭的症状和体征（NYHA心功能分级II–IV级），左心室射血分数（left ventricular ejection fraction, LVEF）≥45%，N末端前B型利钠肽（N-terminal pro B-type natriuretic peptide, NT-proBNP）水平升高，存在结构性心脏病的证据，且在入选前30天内使用过利尿剂治疗。关键的排除标准包括：既往LVEF低于40%，估算肾小球滤过率（estimated glomerular filtration rate, eGFR）低于30 ml/min/1.73 m²，以及收缩压低于110 mmHg或≥180 mmHg。所有受试者在随机分组前均需经过序贯的单盲导入期，以确认对半量目标剂量的两种治疗均可耐受。
sUA的测量通过中心实验室在筛选期、导入期、随机化时以及第16周、第48周及之后每年进行一次。研究采用了年龄和性别校正的检测标准来定义高尿酸血症：男性sUA上限为8.0 mg/dL，66–90岁女性为7.3 mg/dL，18–65岁女性为6.9 mg/dL。研究同时记录了基线时任何已有的尿酸相关治疗（包括黄嘌呤氧化酶抑制剂、促尿酸排泄药和秋水仙碱）的使用情况，以及在随访期间新启用这些治疗的情况。
在统计分析方面，研究首先根据基线时是否存在高尿酸血症将受试者分组，比较其基线特征。主要终点是心血管死亡和总体心力衰竭住院的复合终点。研究采用半参数比例率方法（Lin方法）分析反复发生的事件，采用Cox回归分析首次事件发生的时间，并在多变量模型中校正了PARADIGM-HF试验中分析sUA时使用的相同协变量，包括年龄、性别、种族、地区、收缩压、心率、射血分数、NYHA分级、心衰住院史和NT-proBNP等。研究还通过限制性立方样条图分析了sUA作为连续变量与所有结局之间的关系。
为探究沙库巴曲缬沙坦对sUA水平的影响，研究使用线性回归比较了从基线到4个月两组间sUA的变化，并对基线sUA水平进行了校正。研究检验了治疗与基线sUA分组、eGFR、降尿酸药物使用、性别和射血分数之间的交互作用。为了解沙库巴曲缬沙坦对sUA的影响是否与肾功能变化或利尿剂使用有关，研究者进一步校正了基线和4个月时的eGFR水平及利尿剂使用情况。同时，使用逻辑回归分析了随访期间启动尿酸相关治疗与治疗分组之间的关系。
随后的机制分析评估了从基线到4个月sUA变化与多个临床及生物标志物变化之间的关系，包括堪萨斯城心肌病问卷总评分（Kansas City Cardiomyopathy Questionnaire Overall Summary Score, KCCQ-OSS）、收缩压、eGFR、糖化血红蛋白、高灵敏度肌钙蛋白T、NT-proBNP以及尿环磷酸鸟苷与肌酐比值。最后，为评估降低sUA是否与临床获益相关，研究在模型中同时纳入基线和时间更新（time-updated）的sUA，以检验后者作为更强调的预测因子。
研究人群的基线平均年龄为73±8岁，52%为女性。基线平均sUA水平为6.6±1.9 mg/dL，其中1264名（26%）受试者存在高尿酸血症。高尿酸血症患者年龄更高，NYHA分级更高，心衰病程更短，生活质量评分（KCCQ-OSS）更低，血压更低，体重指数更高，肾功能（eGFR）更差，且NT-proBNP水平更高，合并心房颤动、糖尿病和使用利尿剂的比例也更高。
在预后分析中，经全面多变量校正后，基线高尿酸血症与主要终点（心血管死亡和总体心衰住院）风险显著增加独立相关，比率比为1.61（95%置信区间 1.37–1.90）。同时，高尿酸血症也与总心衰住院风险增加61%、心血管死亡风险增加58%以及全因死亡风险增加42%显著相关。作为连续变量分析时，sUA约在6 mg/dL以上时，不良事件的相对风险出现急剧增加。重要的是，沙库巴曲缬沙坦对主要终点的治疗效果未因基线是否存在高尿酸血症而显著改变（交互作用p=0.14），但对肾脏复合终点的疗效在高尿酸血症患者中更为显著。
在药物效应方面，与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦在4个月时使sUA水平进一步降低了0.38 mg/dL（95% CI 0.31−0.45）。这一效应在基线存在高尿酸血症的患者中更加明显，降低了0.51 mg/dL，而在基线sUA正常的患者中降低了0.32 mg/dL（交互作用p=0.031）。调整eGFR或利尿剂使用变化后，这一降低效应仅有轻微减弱。在随访期间，沙库巴曲缬沙坦组启动尿酸相关治疗的比例为9.5%，而缬沙坦组为13.3%，这意味着沙库巴曲缬沙坦使启动任意尿酸相关治疗的几率降低了32%（比值比 0.68，95% CI 0.57–0.82，p<0.001）。具体而言，该药物使黄嘌呤氧化酶抑制剂的使用减少了29%，促尿酸排泄药使用减少了62%，秋水仙碱的使用减少了35%。
机制分析显示，sUA的降低与多个指标的改善显著相关。经多变量校正后，sUA每降低1 mg/dL，与KCCQ-OSS评分升高、收缩压升高、eGFR改善、糖化血红蛋白降低、高灵敏度肌钙蛋白T降低以及尿环磷酸鸟苷与肌酐比值升高独立相关。最终，时间更新sUA是比基线sUA更强的预后不良预测因子，表明降低sUA可能是一个可干预的风险因素。
本研究得出结论，在HFpEF患者中，血清尿酸水平是预测不良预后的独立危险因素。与缬沙坦相比，沙库巴曲缬沙坦能够适度但显著地降低sUA水平，并减少了启动降尿酸相关治疗的需求。sUA的降低与生活质量的提高、心脏生物标志物的改善以及不良结局风险的下降存在关联。这些数据表明，sUA可能是HFpEF的一个相关治疗靶点。
从科学价值来看，本研究是目前在大型国际HFpEF队列中对sUA的预后及治疗干预价值最全面的分析之一。它不仅验证了sUA的预后意义，更通过沙库巴曲缬沙坦这一干预手段揭示了sUA作为可调控风险因素的潜力。研究阐明了沙库巴曲缬沙坦降低sUA的可能机制，包括保护肾功能、可能的促尿酸排泄作用以及减少利尿剂需求等。从应用价值来看，该研究表明降低sUA可能成为HFpEF治疗的新思路，而沙库巴曲缬沙坦作为一种已被指南推荐的药物，其额外的降尿酸作用可能为合并高尿酸血症的HFpEF患者带来更多获益，同时有助于减少降尿酸药物导致的多种药物联合应用（polypharmacy）。然而，研究者也审慎地指出，需要专门的临床试验来证实这些观察性发现，不能将沙库巴曲缬沙坦视为高尿酸血症的一线治疗药物。
本研究的首要亮点是在一个设计严谨的大型国际多中心随机对照试验中对sUA进行了系统性的分析，确保了研究结果的高质量与高可信度。其次，研究设计巧妙地将药物干预（沙库巴曲缬沙坦 vs. 缬沙坦）作为工具，通过比较两组间的sUA变化和结局差异，为因果推断提供了更强有力的证据。第三个亮点是研究的全面性，它不仅仅停留在预后分析层面，而是通过时间更新sUA的分析、sUA变化与生物标志物和症状（KCCQ-OSS）关联的机制性探索，以及对降尿酸治疗启动率的评估，构建了一个从风险、机制到临床管理影响的立体化证据链。特别是，与PARADIGM-HF试验使用依那普利（enalapril）作为对照不同，本研究以缬沙坦为对照，这使得研究者能够分离出沙库巴曲缬沙坦中脑啡肽酶抑制（neprilysin inhibition）成分对sUA的直接影响。