Shengyang Fu、Huili Chen、Weitao Yang等作者（主要来自同济大学医学院及附属医院）在《Nano Letters》杂志2022年5月发表了题为《ROS-Targeted Depression Therapy via BSA-Incubated Ceria Nanoclusters》的研究论文。该研究针对抑郁症治疗中抗氧化药物效率低、稳定性差等瓶颈问题，开发了一种新型纳米酶药物CeO2@BSA，通过清除活性氧（ROS, Reactive Oxygen Species）改善抑郁症病理特征。

学术背景

抑郁症是全球高致残率的精神疾病，传统抗抑郁药对30%患者无效。近年研究发现，抑郁症患者脑内ROS累积导致的氧化应激是核心病理特征之一。虽然小分子抗氧化剂（如乙酰半胱氨酸）或天然酶（如超氧化物歧化酶SOD）可缓解症状，但存在效率低、成本高、血脑屏障（BBB, Blood-Brain Barrier）穿透性差等问题。纳米酶（nanozymes）因其类酶活性、高稳定性等优势成为潜在解决方案，其中二氧化铈（CeO2）纳米颗粒可通过氧空位转换清除多种ROS，但传统制备方法存在尺寸大（>5 nm）、合成复杂等缺陷。本研究旨在开发一种基于牛血清白蛋白（BSA, Bovine Serum Albumin）孵育策略的CeO2@BSA纳米簇，实现高效ROS清除与BBB穿透。

研究流程与实验方法

1. 纳米簇合成与表征

采用BSA孵育法合成CeO2@BSA：以BSA为空间限域模板，与Ce3+在温和条件下反应生成尺寸约2 nm的纳米簇（图1a）。通过紫外-可见光谱（UV-Vis）验证Ce-O键（330-340 nm）和BSA（280 nm）特征峰；高分辨透射电镜（HRTEM）显示清晰的晶格结构（图1b）；X射线衍射（XRD）确认CeO2晶体结构（图1c）；X射线光电子能谱（XPS）显示Ce3+/Ce4+比为0.58，表明其ROS清除活性（图1d）。热重分析（TGA）表明CeO2占纳米簇重量的10%（图1e）。

2. ROS清除能力评估

通过体外实验测定CeO2@BSA对超氧阴离子（Superoxide Anion）、羟基自由基（Hydroxyl Radical）和过氧化氢（H2O2）的清除效率：
- 超氧阴离子：0.025 μg/mL Ce离子浓度即可显著清除，平衡浓度25 μg/mL时效率达66.3%（图1f）。
- 羟基自由基：需2.5 μg/mL启动清除，250 μg/mL时效率15.5%（图1f）。
- H2O2：250 μg/mL时效率45%（图1f）。电子自旋共振（ESR）证实10分钟内快速清除自由基的能力（图1g）。与天然抗氧化剂N-乙酰半胱氨酸（NAC）对比，CeO2@BSA在多次反应中保持高效催化（补充图4）。

3. 细胞与动物实验

• 神经细胞实验：在Neuro-2a（N2a）细胞中，CeO2@BSA将ROS+细胞比例从51%降至11%，显著优于单独BSA处理（29%）（图1h,i）。
  
• 药代动力学：小鼠静脉注射后，CeO2@BSA血药浓度符合二室模型，半衰期分别为0.09 h（中央室）和0.5 h（外周室）（图2a），主要分布于脾脏（62.4%）、肝脏（29.7%）和肺（6.02%）（图2b），并通过尿液和粪便代谢（图2c,d）。荧光标记显示纳米簇可穿透BBB并在脑组织持续滞留（图2e-g），免疫荧光证实其分布于神经元、小胶质细胞和星形胶质细胞（图2h）。
  

4. 抗抑郁效果验证

采用慢性束缚应激（CRS, Chronic Restraint Stress）小鼠模型：
- 行为学测试：CeO2@BSA治疗显著改善强迫游泳（FST, 图3b）、悬尾（TST, 图3d）和蔗糖偏好（SPT, 图3c）等抑郁样行为。
- 病理机制：流式细胞术显示脑内ROS+细胞比例从80.86%（PBS组）降至62.25%（治疗组）（图4a,b）；免疫组化证实小胶质细胞活化（Iba1+）受抑制（图4c,d），且脑源性神经营养因子（BDNF, Brain-Derived Neurotrophic Factor）及突触蛋白（PSD95/SYN）表达恢复（图4g-j）。

主要结果与结论

1. 高效ROS清除：CeO2@BSA通过Ce3+/Ce4+氧化还原循环清除多类ROS，催化效率优于天然酶及小分子药物。
   
2. BBB穿透能力：2 nm超小尺寸及BSA修饰赋予其高BBB穿透性，脑内Ce离子浓度可持续10小时。
   
3. 抗抑郁疗效：显著改善CRS模型小鼠行为学指标，并逆转ROS积累、神经炎症和突触损伤。
   
4. 安全性：细胞毒性实验（CCK8）及小鼠血液生化指标均未显示毒性（补充图8-14）。
   

研究价值与创新点

• 科学价值：首次直接将纳米酶作为抗抑郁药物（而非载体），拓展了纳米材料在精神疾病中的应用范式。
  
• 应用价值：CeO2@BSA的绿色合成工艺（仅需BSA、Ce3+和水）适合规模化生产。
  
• 创新亮点：
  
  1. 超小尺寸（2 nm）与BSA修饰协同提升BBB穿透性；
     
  2. 多重ROS清除能力通过病理机制验证；
     
  3. 提出“氧化应激靶向治疗”抑郁症的新策略。
     

其他重要内容

研究还对比了其他CeO2纳米颗粒（补充表2），证明CeO2@BSA在尺寸、催化活性和脑靶向性上的综合优势。此外，CRS模型比炎症模型（如LPS诱导）更贴近人类抑郁症病理特征，增强了临床转化潜力。