该研究由Li Chen等来自中国科学院上海药物研究所（State Key Laboratory of Drug Research, Shanghai Institute of Materia Medica, Chinese Academy of Sciences）的团队，联合美国国立癌症研究所（National Cancer Institute, National Institutes of Health）的Frank J. Gonzalez教授共同完成，于2022年9月发表在《Cell Stem Cell》期刊上（Volume 29, Issue 9, Pages 1366–1381.e9）。
炎症性肠病(IBD, Inflammatory Bowel Disease)是一组特发性、复发性的慢性肠道炎症性疾病，包括克罗恩病(CD)和溃疡性结肠炎(UC)。虽然免疫靶向治疗取得了显著进展，但由于疗效不稳定、副作用大和耐药性等问题，其临床应用受到限制。现有研究表明，胆汁酸(BA, Bile Acid)代谢紊乱与IBD密切相关，但肝脏胆汁酸代谢在结肠炎发病机制中的具体作用尚不清楚。
该研究聚焦于胆固醇代谢酶CYP8B1(细胞色素P450 8B1)及其产物胆酸(CA, Cholic Acid)在IBD中的作用机制。CYP8B1是调控CA合成的关键酶，能决定12α-羟基胆汁酸(12α-OH BAs)与非12α-羟基胆汁酸(non-12α-OH BAs)的比例。临床观察发现，活动性UC患者血清CA水平升高，但CA如何影响IBD发展尚不明确。
研究人员收集了35例活动性UC患者和35例健康对照者的血清样本，通过UPLC-MS分析胆汁酸谱。同时建立了葡聚糖硫酸钠(DSS, Dextran Sodium Sulfate)诱导的小鼠结肠炎模型，动态监测肝脏CYP8B1表达和血清CA水平变化。使用代谢组学和脂质组学分析肠道隐窝代谢状态。
通过口服给予CA(400mg/kg)处理DSS诱导的结肠炎小鼠，评估疾病活动指数(DAI)、组织病理学变化和肠道通透性。建立了三种补充IBD模型：TNBS(三硝基苯磺酸)诱导的CD模型、IL10敲除自发性结肠炎模型和T细胞转移模型。使用免疫荧光染色和qPCR检测紧密连接蛋白、Muc2粘蛋白和抗菌肽(AMPs)的表达。
构建了AAV载体介导的肝特异性CYP8B1过表达(AAV-CYP8B1-OE)和敲低(AAV-shCYP8B1)小鼠，以及全身性和肝特异性CYP8B1敲除小鼠。通过16S rRNA测序分析肠道菌群结构变化，并使用抗生素清除菌群的小鼠验证CA效应的菌群依赖性。