Dhiraj Kumar、Rahul Nadda 和 Ramjee Repaka 三位研究者来自 Indian Institute of Technology Ropar 的机械工程系与生物医学工程系，他们在 Medical & Biological Engineering & Computing 期刊上于 2024 年发表了题为《Advances and challenges in organ-on-chip technology: toward mimicking human physiology and disease in vitro》的综述文章。本文围绕器官芯片（organ-on-chip）技术展开，系统梳理了单器官芯片与多器官芯片平台的研究进展、制造技术、应用前景以及当前面临的挑战。作者指出，传统二维细胞培养和动物模型在模拟人类生理与疾病方面存在明显局限，而器官芯片通过微流控技术在体外重建三维微型器官结构，能够在可控条件下模拟细胞间及器官间的复杂相互作用，为药物开发、疾病机制研究和个性化医疗提供了新的技术路径。

文章首先介绍了器官芯片的基本概念与分类。器官芯片是利用微加工方法构建的微尺度装置，能够复现人体器官的结构与功能。该领域主要包括两类平台：单器官芯片和多器官芯片。单器官芯片专注于模拟单一器官的核心功能，例如肝、心、脑、肺、肾、皮肤、肠道等；多器官芯片则将多个器官模型集成到同一芯片系统中，通过微通道连接实现器官间的流体交换与生理通讯，从而更全面地再现人体系统性反应。文章指出，单器官平台适合深入分析特定器官的细胞行为与药物反应，而多器官平台则能揭示器官间的代谢耦合与系统性毒性机制。

在单器官芯片部分，作者逐一介绍了肝芯片、心芯片、脑芯片、肺芯片、肾芯片、皮肤芯片、肠芯片以及其他器官芯片的研究现状。肝芯片主要用于药物代谢与肝毒性评估。Kane 等人将大鼠肝细胞与 3T3-J2 成纤维细胞共培养，实现了白蛋白合成和稳定代谢；Lee 等人将原代肝细胞与内皮细胞构建成肝索结构，提高了物质交换效率；Zhou 等人利用微流控共培养与嵌入式生物传感器模拟酒精损伤，检测肝细胞凋亡与炎症反应。然而，多数肝芯片模型尚未纳入 Kupffer 细胞等免疫组分，限制了对药物性肝损伤免疫机制的模拟。心芯片的研究集中于心血管毒性筛查与心肌收缩功能评估。Grosberg 等人将新生大鼠心肌细胞种植在具有表面纹理的弹性 PDMS 薄膜上，通过薄膜弯曲程度分析收缩力变化；Marsano 等人构建了模拟心肌机械与生理环境的心脏器官平台，实现了对心肌组织的实时功能观测；Zhang 等人利用高速阻抗监测记录心肌细胞收缩，用于评估心血管药物疗效。这些装置有助于降低药物研发中的心脏毒性风险。

脑芯片是器官芯片领域最具挑战性的方向之一。由于脑功能的高度复杂性，现有模型多聚焦于神经血管单元、血脑屏障和神经退行性疾病机制。Kilic 等人研究了神经祖细胞对趋化因子 CXCL12 的迁移反应；Park 等人分析了淀粉样蛋白对神经网络完整性的毒性作用；此外，结合患者特异性干细胞的微流控血脑屏障芯片能够预测个体间药物渗透差异。肺芯片通过模拟呼吸运动与气血交换来研究肺部疾病和药物反应。Huh 等人构建的肺芯片重现了肺泡-毛细血管界面的机械应变与生化环境；Stucki 等人利用弹性膜扩张模拟三维呼吸运动；Yang 等人将静电纺丝纳米纤维膜作为细胞支架，用于肺癌精准治疗研究。肾芯片则聚焦药物肾毒性与肾小球滤过功能。Jang 等人利用多层微流控系统模拟肾小管流体剪切应力，促进上皮细胞极化；Musah 等人从诱导多能干细胞分化出足细胞，构建了肾小球芯片以研究阿霉素诱导的蛋白尿。皮肤芯片用于皮肤屏障功能、药物透皮吸收和炎症反应研究。Abaci 等人利用诱导多能干细胞来源的内皮细胞构建了血管化皮肤模型，促进了伤口区域的血管新生；Ramadan 和 Ting 则建立了包含单核细胞与角质形成细胞的双通道免疫皮肤模型，可响应脂多糖和紫外线刺激。肠芯片模拟肠道绒毛结构、微生物互作及药物吸收。Kim 和 Ingber 发现周期性机械应变可诱导 Caco-2 细胞形成绒毛样结构，并促进黏液分泌与药物代谢酶表达。

在多器官芯片部分，文章强调单器官模型无法充分模拟器官间复杂的代谢与信号交互，因此多器官集成是实现人体生理系统仿真的关键方向。已有研究将肝与肠组织整合到同一微流控系统中，用于研究胆汁酸合成与器官间代谢偶联；也有平台将肺、肝和小肠连接，模拟抗癌药物的药代动力学过程。多器官芯片还可用于研究血脑屏障与神经毒性、肝-心药物转运及毒性谱分析，以及肺-肝-骨-脑等多器官转移模型。作者指出，随着器官数量的增加，系统的流体控制、细胞活力和检测复杂性也显著上升。为应对这些挑战，研究者开发了无泵多器官芯片和气压驱动培养基循环系统，以提高实验可操作性与通量。

在制造技术方面，文章详细讨论了三维生物打印（3D bioprinting）在器官芯片构建中的应用。生物打印技术包括挤出式、喷墨式和激光式等不同方法，能够精确控制细胞分布、组织结构和力学特性。文章介绍了两类集成策略：两步制造法先将微器官单独打印再组装到预制微流控平台上，而单步制造法则一次性打印包含细胞和微通道的完整芯片。例如，研究者利用牺牲墨水打印出可灌注的肾小管芯片，或通过多材料挤出打印构建具有分区腔室的神经模型。尽管单步法具有更高的自动化潜力，但目前仍存在打印分辨率、细胞存活率和材料兼容性等方面的限制。此外，文章还探讨了机器学习与微流控技术的结合。深度学习算法如卷积神经网络和变分自编码器被用于细胞图像分析、药物反应预测和器官芯片数据的自动解读；强化学习可用于优化微通道内的流速参数；在线传感与智能手机荧光显微镜则实现了对器官芯片中细胞动态的实时监测。这些技术有望提升实验效率与数据可重复性。

文章最后讨论了器官芯片技术面临的主要挑战。生物学层面的挑战包括建立通用培养基以支持多种细胞共培养、实现组织血管化、模拟免疫反应以及控制细胞密度；技术层面的挑战涉及药物与生物标志物的非特异性吸附、传感器集成、氧合与营养输送、芯片材料选择及规模化制造等问题。PDMS 是目前最常用的芯片材料，但其疏水性和小分子吸附问题限制了商业化应用，因此研究者正在探索 PMMA、COC 和 PEGDA 等替代材料。此外，器官芯片的标准化、质量控制和临床转化仍面临障碍，设备制造需要高度专业化的技术与昂贵设备，且目前的培养周期较短，难以评估长期用药效果。尽管如此，器官芯片在药物开发、毒性筛选、癌症转移研究和个性化治疗中的潜力已被广泛认可，未来随着制造技术与数据科学方法的不断融合，该领域有望逐步减少对动物实验的依赖，并推动体外疾病模型向更高通量、更高保真度的方向发展。