《nature chemistry》2025年9月重磅研究：全固相合成法高效制备多不饱和脂肪酸及其生物功能类似物

一、作者与发表信息
本研究由日本东京大学工程研究生院化学与生物技术系的Yutaro Saito、Mayuko Akita、Shinsuke Sando团队主导，联合国立生物医学创新、健康与营养研究所（NIBHN）等多家机构共同完成，发表于Nature Chemistry 2025年9月刊（Volume 17, 1391–1400），DOI: 10.1038/s41557-025-01853-5。

二、学术背景
科学领域：本研究属于合成化学与化学生物学交叉领域，聚焦于多不饱和脂肪酸（Polyunsaturated Fatty Acids, PUFAs）的高效合成及其功能探索。
研究动机：PUFAs是一类具有多重生物功能的脂质分子，如EPA（二十碳五烯酸）、DHA（二十二碳六烯酸）等，但其结构-功能关系尚未完全阐明。传统合成方法存在步骤繁琐、耗时长（如Janda团队方法需13天合成EPA）、无法实现固相全合成等问题。
研究目标：开发一种全固相合成策略，实现PUFAs的快速、模块化制备，并构建结构多样的PUFA库，用于功能筛选与药物开发。

三、研究流程与方法
1. 固相合成策略设计
- 关键挑战：
- 挑战(i)：传统铜炔化物链延伸反应效率低（需3天/步），因无机碱（如K₂CO₃）在有机溶剂中溶解性差。
- 挑战(ii)：氢化反应需在液相中进行（非全固相），且需实时监控以避免过度还原。
- 解决方案：
- 链延伸优化：采用强有机碱TMG（1,1,3,3-四甲基胍）替代无机碱，反应时间从3天缩短至30分钟，产率>99%（表1）。
- 全固相氢化：开发均相铜催化剂（iPrCuOtBu）体系，在20分钟内完成Z-选择性半氢化，避免副产物（表2）。

2. 合成步骤（以EPA为例）
- 步骤1：将5-己炔酸负载于2-氯三苯甲基树脂，通过迭代的TMS-丙炔溴化物偶联（30分钟/步）和Et₃N·3HF脱保护（1小时/步）延伸碳链。
- 步骤2：末端引入戊-2-炔溴化物构建ω-3尾端。
- 步骤3：固相氢化（iPrCuOtBu/PMHS体系，20分钟×2次）直接生成全顺式PUFA。
- 步骤4：温和条件（30% HFIP/CH₂Cl₂）切割树脂，获得EPA，总耗时仅6.5小时（图1e）。

3. PUFA库构建与功能筛选
- 合成范围：成功制备ω-3、ω-6、ω-9系列PUFAs（如ARA、Mead酸）及衍生物（环氧代谢物17,18-EpETE、呋喃脂肪酸等），总收率45–89%，HPLC纯度75–99%（表3）。
- 功能验证：通过TGFα shedding assay检测PUFA对游离脂肪酸受体1（FFAR1）的激活活性，发现短链PUFA 1f（[4,4,3]）活性最高（图3b）。

四、主要结果
1. 高效合成突破
- 时间对比：EPA合成从传统方法的13天缩短至6.5小时，效率提升48倍。
- 技术优势：全固相操作避免中间体纯化，支持并行合成（图2d）。

2. 生物功能发现
- 抗炎脂肪酸Antiefin（1r）：
- 结构特性：呋喃环模拟17,18-EpETE的环氧结构，但代谢稳定性显著提高（小鼠肝匀浆中1r几乎不降解，而1e被sEH快速水解）（图4b）。
- 抗炎效果：在体外中性粒细胞伪足形成抑制实验中，1r活性比1e高1000倍（0.1 nM vs. 100 nM）；在接触性皮炎小鼠模型中，10 ng剂量的1r即可显著抑制耳肿胀和中性粒细胞浸润（图4f-g）。

3. 机制新见解
- 1r的抗炎作用不完全依赖FFAR1激活，提示存在新信号通路（图4a）。

五、研究意义
科学价值：
- 首次实现PUFAs的全固相合成，填补了与多肽、核酸合成技术间的空白。
- 为脂质结构-功能关系研究提供了模块化工具，可快速构建非天然类似物库。
应用前景：
- Antiefin作为首个高稳定性抗炎PUFA类似物，具有治疗炎症性疾病的潜力。
- 该方法可扩展至其他脂质（如鞘脂类）的合成，推动脂质组学研究。

六、研究亮点
1. 方法学创新：TMG促进的铜炔化物偶联与均相铜催化氢化，解决了固相合成中碳-碳键构建的难题。
2. 跨学科应用：结合合成化学、化学生物学和免疫学，揭示了PUFA代谢物与炎症调控的新关联。
3. 转化潜力：Antiefin的发现展示了人工脂质设计在药物开发中的价值。

其他价值：
- 提供开源数据（UTokyo Repository 2010704），包括合成步骤、生物 assay 原始数据，助力后续研究。
- 技术已申请国际专利（PCT/JP2025/011856），为产业化奠定基础。

（全文约2000字，完整覆盖研究全貌）