关于皮下注射可注射性作为粘度和给药材料函数的研究报告
本文档是一篇发表于《国际药剂学杂志》（International Journal of Pharmaceutics）的原创研究论文，由 Ionis Pharmaceuticals, Inc. 的 Russell P. Watt, Hetal Khatri 和 Andrew R.G. Dibble 共同完成。该研究于2018年7月27日提交，2018年10月29日修订，并于2018年11月3日被接受发表。
一、 研究背景与目的
本研究属于药物制剂学与医疗器械交叉领域，重点关注皮下注射的生物制剂（尤其是反义寡核苷酸，Antisense Oligonucleotide, ASO）的可注射性（Injectability）问题。随着更多注射药物上市，优化注射体验以提高患者依从性变得至关重要。可注射性是一个综合概念，涉及给药溶液制备的便利性、给药过程的顺畅度、相关操作的工效学、注射疼痛以及注射部位的不良事件。本研究聚焦于与可注射性相关的力学测量，旨在为高粘度ASO溶液选择最佳的皮下给药装置（注射器和针头组合），以平衡制剂特性与患者舒适度。
具体研究背景包括：1) 高粘度制剂（如浓缩蛋白或ASO溶液）的注射推力可能过大，影响患者自我给药；2) 针头恐惧症患者偏好更细、更短的针头，但这可能增加注射推力；3) 目前缺乏针对ASO溶液特性的系统性可注射性研究数据。因此，本研究的目标是：通过实验测量建立可接受的注射推力范围；系统评估不同注射器、针头规格（内径、外径、长度、壁厚）和溶液粘度对注射推力的影响；探究针头刺穿力和弯曲力；并通过志愿者排空时间研究和猪模型体内注射实验，将力学数据与实际的注射体验和体内表现相关联，最终为不同粘度的ASO溶液提供具体的给药材料选择指南。
二、 详细研究流程与方法
本研究包含多个相互关联的实验流程，研究对象包括不同粘度的ASO溶液（ISIS 113715）、多种规格的注射器和针头、聚氨酯模拟皮肤膜、以及志愿者和动物模型。
流程一：理论模型与基础力测试 首先，研究者基于流体力学中的哈根-泊肃叶方程推导出理论公式（公式1），用于预测注射推力。公式表明，推力与溶液动态粘度、针头长度和体积流速成正比，与针头内径的四次方成反比，与注射器内径的平方成正比。这为后续实验设计提供了理论框架。 随后，使用Instron 3345和Zwick 2.5TN力学测试仪进行基础排空力测试。制备了不同浓度（160-260 mg/ml）的ASO溶液，获得1至105厘泊（cp）的粘度范围。测试了多种注射器（BD 1 mL和3 mL聚丙烯鲁尔锁注射器、BD 1 mL长型和2.25 mL玻璃预灌封注射器）与多种针头（不同规格的鲁尔锁针头、薄壁针头、钝头针头、带固定针头的预灌封注射器）的组合。测试时，控制柱塞推进速度，使排空速率固定为10-11秒/毫升，以模拟临床注射速率，并记录平稳阶段的平均滑动力（Glide Force）。
流程二：针头间与针头内变异性测试 为了评估给药材料的一致性，研究者测试了不同针头单元间（Inter-unit）以及同一针头多次使用（Intra-unit）的推力变异性。使用BD 2.25 mL玻璃预灌封注射器，连接不同类型的鲁尔锁针头，或直接测试不同批次的带固定针头的预灌封注射器，对特定粘度的溶液进行多次排空测试，计算相对标准偏差。
流程三：针头刺穿力与弯曲力测试 使用Zwick测试仪和聚氨酯膜（0.015英寸和0.030英寸厚）评估不同针头的皮肤刺穿力。测试了针头以90度和45度角刺穿膜的过程，并考察了斜面方向的影响。此外，还模拟了临床中先用同一针头穿刺西林瓶胶塞再注射的情况，测量了穿刺胶塞后针头刺穿膜力的变化。 针头弯曲力测试旨在评估薄壁针头的机械强度。将针头固定在夹具上，使测试头在距固定点一定距离处垂直向针杆施加力，记录使针头弯曲所需的最大力。
流程四：志愿者排空时间研究 为了将力学数据与人的主观感受关联，研究招募了18名成年志愿者（男女各半）。在盲法下，要求他们以自然的方式将装有不同粘度溶液（8 cp和44 cp）的注射器（1 mL和3 mL）内容物排入空气中，记录排空时间。所用针头包括BD 30G×13 mm、BD 27G×13 mm、Nipro 30G×13 mm薄壁、JBP 30G×8 mm薄壁等。此研究旨在确定“困难”注射所对应的推力阈值。
流程五：猪模型体内注射研究 在两只麻醉猪（约30公斤和60公斤）的背部和侧部进行体内注射实验，以比较体内注射与空气中排空的差异。使用连接压力计的注射器，以恒定的60 psi压力注射1.0 mL的8 cp或44 cp ASO溶液，记录注射时间，并与实验室空气中排空时间对比。同时观察了使用极短针头（TSK 30G×4 mm）时是否出现皮丘或溶液回漏。
流程六：数据分析与建模 所有力学数据均以平均值和标准偏差表示。使用线性趋势线拟合推力-粘度数据，构建了用于指导材料选择的查询表（如文中的表1和表2）。使用Origin和JMP软件进行图表绘制和数据分析。将实验数据与理论模型预测值进行对比，并分析了差异的可能原因（如摩擦、湍流、注射器硅化、鲁尔接头设计等）。
三、 主要研究结果
1. 排空力核心影响因素验证： 实验结果完全验证了理论预测。针头内径是影响推力的最主导因素（与内径的四次方成反比）。例如，使用30G薄壁针头（内径较大）比同规格标准壁针头能显著降低推力。注射器内径是第二重要因素，使用3 mL注射器比1 mL注射器产生的推力高约2-3倍（理论预测为4倍，差异归因于材料摩擦等）。溶液粘度与推力呈良好的线性正相关。针头长度也显著影响推力，使用25G×1.5英寸针头比25G×5/8英寸针头的推力高出近一倍。
2. 材料选择指南的建立： 基于线性拟合，研究创建了详细的表格（如表1），列出了在15N至40N推力范围内，不同注射器/针头组合所能支持的最大溶液粘度。例如，对于粘度为16 cp的溶液，若使用1 mL注射器配BD 30G×13 mm针头，需要约40N的力（在11秒/mL速率下），这接近可接受上限；而换用BD 27G×13 mm或JBP 30G×8 mm薄壁针头，则可将所需力降至15N以下。研究特别评估了临床常用的Terumo 29G×8 mm薄壁针头以及几种带固定针头的玻璃预灌封注射器的性能，为其应用提供了明确的粘度-推力对应关系数据。
3. 变异性、刺穿力与弯曲力结果： 大多数针头的单元内推力变异性RSD小于3%，单元间变异性也较低（除BD 27G×13 mm针头RSD为8%外）。所有测试针头刺穿0.015英寸聚氨酯膜的力均小于1.0 N，且刺穿角度（90° vs 45°）和预先穿刺胶塞对其影响很小。针头弯曲测试证实，同规格下薄壁针头的弯曲力低于标准壁针头，但所有测试针头的弯曲力均处于较低水平（最高约7.5N），表明薄壁针头在正常使用中具有足够的机械强度。
4. 人体可接受推力阈值的确定： 志愿者研究表明，使用1 mL注射器配BD 30G×13 mm针头注射8 cp溶液（约需20N力）的平均排空时间为17秒，临床反馈良好。而当粘度升至44 cp（约需80N力）或使用3 mL注射器注射1.5 mL 8 cp溶液时，平均排空时间延长至约60秒，大多数参与者感到困难。因此，研究提出：对于手动注射，最大可接受注射推力为40N（约为“困难”推力80N的一半），并建议以不超过20N为目标；对于自动注射器，则应遵循ISO 11608-3指南，以20N为上限。
5. 体内外注射差异与针长建议： 猪模型实验显示，在60 psi恒定压力下，体内注射所需时间大约是空气中排空时间的两倍，这归因于组织背压。实验还发现，使用4 mm超短针头会导致皮丘和溶液回漏。因此，结合降低推力（使用薄壁针头增大内径）和减少针头恐惧/避免肌肉注射的考虑，研究推荐使用6-8 mm长的薄壁针头进行皮下注射。
四、 研究结论与价值
本研究系统性地研究了ASO溶液皮下注射的可注射性，明确了影响注射推力的关键设备参数（针头内径、注射器内径、针头长度）和溶液参数（粘度），并通过人体实验确定了可接受的推力范围（手动注射≤40N，目标<20N）。研究为高粘度生物制剂（特别是ASO）的给药装置选择提供了基于数据的实用指南：优先选择内径较大的薄壁针头以降低推力，同时保持较小的外径以提升患者体验；针头长度建议为6-8 mm；在选择注射器时，需注意更大容积的注射器会显著增加推力。这些建议旨在优化患者注射体验，提高治疗依从性，对制药企业在临床开发和商业化阶段选择给药装置具有直接的指导意义。
五、 研究亮点
六、 其他有价值内容
研究还指出，玻璃预灌封注射器比具有相似内径的聚丙烯注射器需要更高的排空力，原因可能是摩擦力、湍流、硅化或鲁尔接头设计差异，这提示在从研发向商业化（常使用预灌封注射器）转换时，需要重新评估可注射性。此外，研究确认了先穿刺胶塞对针头锋利度和后续刺穿力的影响极小，支持了临床中“一针操作”的可行性。这些细节对实际应用具有重要参考价值。