脑卒中研究领域的一项关键进展：基于多模态CT成像比较评估急性缺血性卒中的梗死进展率

引言与研究团队 本研究由来自意大利IRCCS Humanitas研究医院和Humanitas大学的Umberto Pensato博士以及加拿大卡尔加里大学卡明医学院霍奇基斯脑研究所等机构的Johanna M. Ospel博士、Michael D. Hill博士等众多国际专家合作完成。研究成果以题为“Comparison of Noncontrast Computed Tomography, Multiphase Computed Tomography Angiography, and Computed Tomography Perfusion to Assess Infarct Growth Rate in Acute Stroke”的论文形式，于2025年3月正式发表于《Stroke》期刊。

学术背景与研究目标 在急性缺血性卒中（Acute Ischemic Stroke）领域，梗死进展率（Infarct Growth Rate, IGR）是反映疾病进程异质性的核心指标。IGR决定了可挽救的缺血半暗带（Ischemic Penumbra）向不可逆梗死转化的速度，直接影响患者的临床表现、治疗反应及预后。然而，如何在实际临床工作中准确、便捷地评估IGR，并据此识别“快速进展者”与“缓慢进展者”等不同的临床-生理表型（Clinical-Physiological Phenotype），一直是研究热点和挑战。

目前，临床上常用的多模态CT卒中成像协议为评估IGR提供了多种“代理”方法。其中包括：1) 基于非增强CT (Noncontrast CT, NCCT) 的“阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（Alberta Stroke Program Early CT Score, ASPECTS）衰减率（decay per hour）”，即（10-基线ASPECTS）除以症状出现至成像的时间。2) 基于多期相CT血管造影 (Multiphase CT Angiography, MCTA) 的侧支循环状态（Collateral Status）评估。3) 基于CT灌注 (CT Perfusion, CTP) 的低灌注强度比（Hypoperfusion Intensity Ratio, HIR），即严重低灌注组织（Tmax >10s）占整个灌注病变（Tmax >6s）的比例。这三种方法分别从梗死范围、血流代偿和灌注异常严重程度的角度间接估算IGR，但此前缺乏直接对比研究，以验证哪种方法定义的进展表型与临床结局（如90天功能状态）更具相关性。

本研究旨在填补这一空白。该研究是一项对国际性随机对照试验ESCAPE-NA1的二次分析。ESCAPE-NA1试验旨在评估神经保护药物Nerinetide在接受取栓治疗的大血管闭塞卒中患者中的疗效与安全性。本研究利用该试验丰富的前瞻性多模态影像学数据，系统比较了上述三种基于CT的影像学方法在定义卒中进展者表型方面的效能，并探讨了不同进展表型对Nerinetide治疗反应的潜在影响。简而言之，其核心目标是：在一个严格筛选的大型临床试验人群中，横向评估NCCT、MCTA和CTP这三种临床常用影像方法所定义的“梗死进展快慢”能否有效区分患者的长期功能预后。

详细研究流程与方法 本研究是一项对已完成临床试验（ESCAPE-NA1）的回顾性、探索性分析（Post-hoc Analysis），其流程设计严谨，具体如下：

1. 患者样本与数据来源： 研究人群来源于2017至2019年间参与ESCAPE-NA1试验的1105名患者。该试验的入选标准严格，排除了基线ASPECTS评分过低（分）或MCTA侧支循环极差（pial collateral filling <50%）的患者，这意味着极可能的“快速进展者”已被预先排除。本研究在此基础上进行二次分析，分析根据评估方法的不同，覆盖了不同大小的子集。最终，纳入分析的患者数量分别为：619人（56.0%）用于基于NCCT（ASPECTS衰减率）的表型定义；1084人（98.1%）用于基于MCTA（侧支状态）的定义；415人（37.6%）用于基于CTP（HIR）的定义。值得注意的是，仅有221名患者同时拥有全部三种评估方式的完整数据。

2. 影像学评估与进展者表型定义： 所有基线的NCCT、MCTA和CTP图像均由独立的核心影像实验室在盲法下进行评估。关键参数包括：

   • NCCT： 基线ASPECTS评分（范围0-10，分值越低表示早期缺血改变范围越大）。
   • MCTA： 采用试验预设的标准评估软脑膜侧支循环状态，分为“良好”、“中等”、“差”三级。
   • CTP： 使用RAPID perfusion软件（版本5.2.2）处理，核心参数包括低灌注强度比（HIR）、缺血核心体积（relative cerebral blood flow <30%）和缺血半暗带体积。

   基于以上三种成像模式，研究者定义了“缓慢”与“中等”两种进展者表型（由于试验入组标准已排除“快速进展者”）： * NCCT定义法： 以ASPECTS衰减率的中位数（1.05分/小时）为界。每小时ASPECTS衰减值高于中位数者为“中等进展者”，低于者为“缓慢进展者”。 * MCTA定义法： 将MCTA侧支循环状态为“良好”的患者定义为“缓慢进展者”，而将“中等”和“差”的患者归为“中等进展者”。 * CTP定义法： 以HIR的中位数（0.44）为界。HIR高于中位数者为“中等进展者”，低于者为“缓慢进展者”。

   此处假设了梗死呈线性增长。研究的主要结局指标是90天改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分的等级分布（ordinal shift），次要结局包括良好功能预后（mRS ≤ 2）和中度功能预后（mRS ≤ 3）。

3. 数据分析与统计方法： 研究采用多种统计模型对比不同进展者表型的临床特征和预后差异：

   • 基线特征比较： 对于分类变量使用Fisher精确检验，连续变量使用Wilcoxon秩和检验。
   • 结局关联性分析： 采用序数逻辑回归（ordinal logistic regression）分析进展者表型与90天mRS（等级）的关系；采用二元逻辑回归分析其与二分类功能预后的关系。所有分析均进行未调整和调整后的计算，调整的协变量包括年龄、性别、基线NIHSS评分、最终再灌注状态（eTICI评分）以及成像至再通时间。
   • 敏感性分析： 由于受试者多为晚期就诊者，可能影响ASPECTS衰减率的准确性，因此专门对早期就诊者（发病至成像时间<4.5小时）进行了亚组分析。此外，为避免因中位数二分法导致的信息丢失，还将ASPECTS衰减率和HIR作为连续变量纳入模型进行分析。
   • 治疗效应探索： 鉴于ESCAPE-NA1主要结果显示Nerinetide的疗效在接受静脉溶栓（Alteplase）的患者中被削弱，研究专门在未接受Alteplase治疗的患者亚组中，探索了Nerinetide的疗效是否因进展者表型不同而存在差异（即是否存在交互作用）。

主要研究结果与发现 研究结果清晰地展示了三种评估方法在关联临床结局方面的不同效能。

1. 基线特征差异： 无论采用哪种方法定义，“中等进展者”组均显示出更高的基线NIHSS评分、更短的发病至成像时间以及更短的发病至再通时间。这符合预期，即症状更重、到达更快的患者通常进展更快。在影像学参数上，各组间ASPECTS衰减率、侧支状态和HIR均存在显著差异，证实了分组定义的有效性。

2. 与90天功能预后的关联：

   • NCCT方法（ASPECTS衰减率）： 未发现中等进展者与缓慢进展者之间的90天mRS分布存在显著差异。调整后共同比值比（Adjusted Common Odds Ratio, aCOR）为0.96（95% CI：0.68–1.36），表明两组预后无统计学意义的差别。仅纳入早期就诊者的亚组分析结果类似。
   • MCTA方法（侧支状态）： 同样未发现中等进展者与缓慢进展者之间的90天mRS分布存在显著关联。调整后aCOR为1.04（95% CI：0.77–1.41）。
   • CTP方法（HIR）： 这是唯一一种与临床结局显示出显著关联的方法。 CTP定义的“中等进展者”比“缓慢进展者”获得更差mRS评分的可能性高出69%（aCOR = 1.69；95% CI：1.14–2.49）。此外，HIR作为连续变量时，每增加0.1，获得更差mRS评分的几率增加22%。在次要结局分析中，CTP方法定义的进展者表型也与“中度功能预后（mRS ≤ 3）”显著相关。

3. 不同方法定义的进展者表型重叠性分析： 对221名拥有完整三种评估数据的患者分析显示，不同影像学方法所定义的“缓慢”和“中等”进展者群体存在一定重叠，但并非完全一致。这揭示了不同技术评估的IGR表型存在异质性。

4. 关于Nerinetide治疗效应的探索性分析： 在未接受Alteplase治疗的患者亚组中，没有发现Nerinetide的疗效受到任何方法所定义的进展者表型的影响（交互作用P值均不显著）。也就是说，无论是基于CTP、NCCT还是MCTA定义的进展快慢，均未观察到Nerinetide在其中某一类患者中特别有效。

研究结论与价值 本研究的主要结论可以概括为：在ESCAPE-NA1这一特定的、排除了极端快速进展者的卒中患者队列中，基于CTP参数（低灌注强度比，HIR）定义的脑卒中进展者表型（缓慢 vs 中等进展者）与90天功能预后显著相关；而基于NCCT（ASPECTS衰减率）和MCTA（侧支状态）标准定义的表型则未显示出此种关联。

这一结论具有重要的科学和临床意义： * 科学价值： 首次在多模态CT成像的框架内，直接比较了三种评估梗死进展率的临床常用“代理”方法在预测远期功能结局方面的有效性。研究结果强调，HIR作为一个不依赖于发病时间、且量化了最严重灌注缺损比例的指标，可能是比依赖时间计算的ASPECTS衰减率或相对粗略的三分法侧支评分更可靠、更灵敏的进展表型标志物。这深化了我们对不同影像学生物标志物在卒中进展病理生理学中相对价值的理解。 * 临床价值： 研究提示，在未来的临床试验设计，尤其是针对神经保护剂或选择可能从强化治疗中获益的患者时，HIR可能是一个有价值的风险分层工具。尽管取栓治疗对所有大血管闭塞患者均有获益，但HIR有助于早期判断预后，并可能指导未来辅助治疗（如更积极的抗水肿治疗）的选择。研究也指出了现有NCCT和MCTA评估方法（如基于ASPECTS评分的线性衰减假设、简单的侧支三分法）在精确捕捉IGR异质性方面的局限性。 * 局限性认知： 研究客观指出了自身的局限性：1) 试验入组标准排除了极快速进展者，结论可能不适用于所有卒中人群；2) 梗死增长可能并非线性；3) CTP数据仅来自部分患者，样本不均衡；4) 未使用更精确的MRI技术评估梗死核心。

研究亮点与创新点 1. 开创性的直接比较： 这是首项旨在直接、系统地比较NCCT、MCTA和CTP这三种常规卒中影像方法在定义和区分梗死进展表型方面效能的规模性研究。 2. 高质量的二次分析数据来源： 研究基于大型、前瞻性、国际多中心随机对照试验（ESCAPE-NA1）的高质量、标准化的影像和临床数据，结果可信度高。 3. 临床导向的研究设计： 研究紧密围绕临床实践中可获取的影像学指标，而非仅关注实验室指标，使其发现具有直接的临床转化潜力。研究终点是硬性的功能预后指标（mRS）。 4. 对CTP-HIR价值的再确认与强化： 研究在对比的框架下，明确证实了HIR在预测功能结局方面的优越性，为其在卒中研究和临床实践中的进一步应用提供了有力证据。 5. 探索了神经保护的异质性疗效： 尽管结果为阴性（未发现疗效差异），但研究首次尝试探讨了神经保护剂Nerinetide的疗效是否随基于影像学定义的进展速度不同而变化，为未来更精准的神经保护试验设计提供了思路。

其他有价值的发现 研究还揭示了一些值得思考的细节：1) 由于试验入组标准的影响，MCTA定义的“缓慢进展者”（即侧支良好者）仅占全组的17%，样本量相对较小，可能影响了该组的统计效力。2) 研究承认，使用更精细的NCCT（如考虑低密度程度）或MCTA（如基于区域的精确延迟分级）评估方法，或许能获得更好的IGR预测效能，这为未来的技术改进指明了方向。3) 作者明确提出，未来的研究需要在更广泛、未经严格筛选的卒中人群中对所有影像技术进行综合评估，才能确立准确、统一的卒中进展表型定义。