山东中医药大学团队通过生物信息学分析揭示肥胖与动脉粥样硬化的共享诊断基因及分子机制

作者及发表信息
本研究由山东中医药大学第二临床医学院的Wenrong An、山东省千佛山医院病理科的Kegong Tang、山东大学康复医院中医科的Juan Liu、山东中医药大学第二附属医院内分泌科的Wenfei Zheng、Guoxia Li（通讯作者）及Yunsheng Xu（通讯作者）共同完成，发表于*Scientific Reports*（2025年，卷15，文章编号2301）。

学术背景
肥胖（Obesity, OB）与动脉粥样硬化（Atherosclerosis, AS）是两种全球高发的慢性疾病，二者在病理机制上存在紧密关联。肥胖通过脂肪组织炎症、胰岛素抵抗和血脂异常等途径促进动脉粥样硬化的发展，但二者共享的遗传特征和分子通路尚未明确。本研究旨在通过生物信息学分析，鉴定OB与AS的共同诊断基因及分子机制，为临床诊断和治疗提供新靶点。

研究流程与方法
1. 数据获取与预处理
- 从基因表达综合数据库（Gene Expression Omnibus, GEO）获取6个数据集（GSE151839、GSE44000、GSE2508用于OB；GSE28829、GSE100927、GSE57691用于AS），涵盖正常与疾病样本共217例。
- 使用R语言“sva”包去除批次效应，合并数据集后通过主成分分析（PCA）验证数据一致性。

1. 差异表达基因（DEGs）与加权基因共表达网络分析（WGCNA）

   • 通过“limma”包筛选DEGs（阈值：调整后p值<0.05，|logFC|>1.5），OB组鉴定出1171个DEGs（743上调，428下调），AS组鉴定出1052个DEGs（719上调，333下调）。
     
   • WGCNA分析确定与疾病最相关的基因模块：OB的“turquoise”模块（|r|=0.76，p<0.001）和AS的“turquoise”模块（|r|=0.72，p<0.001）。
     

2. 共享基因筛选与功能富集

   • 交叉分析DEGs与WGCNA模块基因，获得56个表达趋势一致的共享基因。
     
   • 功能富集（WebGestalt平台）显示这些基因参与儿茶酚胺代谢、B细胞激活及IL-1信号通路等。
     

3. 诊断基因鉴定与验证

   • 通过LASSO回归（R包“glmnet”）筛选出2个共同诊断基因：SAMSN1（上调）和PHGDH（下调）。
     
   • ROC曲线验证其诊断效能：SAMSN1在OB和AS中的AUC分别为0.927和0.788；PHGDH分别为0.938和0.839。
     
   • 外部数据集（GSE2508和GSE57691）验证基因表达趋势与诊断价值。
     

4. 分子机制与免疫浸润分析

   • 单基因GSEA揭示SAMSN1和PHGDH在代谢通路（如柠檬酸循环、脂肪酸代谢）及心肌病通路中的关键作用。
     
   • 免疫浸润分析（ssGSEA）显示OB与AS中巨噬细胞、中性粒细胞等炎症细胞显著增加，且与诊断基因表达显著相关（如SAMSN1与巨噬细胞正相关，PHGDH与NK细胞正相关）。
     

5. 调控网络构建

   • 转录因子（TF）-基因网络：SAMSN1和PHGDH受FOXC1、YY1等调控（JASPAR数据库预测）。
     
   • miRNA-基因网络：hsa-mir-124-3p等miRNA与两基因互作（miRTarBase数据库）。
     

主要结果与结论
1. 诊断基因的发现：SAMSN1和PHGDH是OB与AS的潜在共同诊断标志物，其表达模式及诊断效能通过多数据集验证。
2. 分子机制：两基因通过调控代谢紊乱（如三羧酸循环异常）和免疫细胞浸润（如巨噬细胞激活）参与疾病进展。
3. 临床意义：为OB与AS的共病机制提供新见解，并为开发靶向治疗策略奠定基础。

研究亮点
- 方法创新：整合DEGs、WGCNA和LASSO回归的多层次分析策略，提高了基因筛选的可靠性。
- 发现新颖性：首次报道SAMSN1和PHGDH在OB与AS中的双重诊断价值及免疫代谢调控作用。
- 应用潜力：诊断基因和调控网络的鉴定为开发联合治疗靶点提供理论依据。

局限性
研究依赖生物信息学分析，需后续实验验证基因功能；PHGDH在肝脏代谢中的具体机制仍需深入探索。

数据与代码公开
数据源自GEO数据库（GSE151839等），分析代码公开于GitHub（https://github.com/180861/bioinformatics-code.git）。

本研究由国家中医药管理局项目（GZY-KJS-2023-023）和山东省自然科学基金（ZR2023QH495）资助。