Frontiers in Endocrinology 期刊最新研究揭示椎间盘退变与糖尿病的共享分子机制

作者及机构
本研究由山东中医药大学附属医院推拿科的Bao Song、Jianmin Wang、Hao Tang、Huadong Li及通讯作者Wanli Zhang*团队完成，发表于2025年7月18日的*Frontiers in Endocrinology*（DOI: 10.3389/fendo.2025.1576826）。审稿专家包括上海长征医院的Chen Xu和第四军医大学的Jianfei Yan。

学术背景
椎间盘退变（Intervertebral Disc Degeneration, IDD）和糖尿病（Diabetes Mellitus, DM）是两种全球高发的慢性疾病，临床研究发现两者存在显著相关性，但分子层面的共病机制尚不明确。IDD以慢性机械负荷、炎症反应和基质代谢失调为特征，而DM则以高血糖和胰岛素功能障碍为核心。既往流行病学提示DM患者IDD发病率更高，暗示两者可能通过免疫炎症通路（如中性粒细胞活化）共享病理机制。本研究旨在通过整合转录组学和机器学习，揭示两者的共享诊断基因及潜在机制。

研究流程与方法
1. 数据获取与预处理
- 从GEO数据库获取IDD（GSE124272、GSE150408）和DM（GSE21321、GSE163980）的转录组数据，分别作为发现队列和验证队列。
- 使用R包“limma”消除批次效应，标准化基因表达矩阵。

1. 差异表达基因（DEGs）分析

   • 通过“limma”鉴定IDD（1,724个DEGs）和DM（2,838个DEGs），火山图可视化。
     
   • 基因本体（GO）和KEGG富集分析显示，IDD的DEGs富集于白细胞迁移等免疫通路，DM的DEGs则涉及尿素循环和免疫调节。
     

2. 共享基因与蛋白互作网络

   • 鉴定138个IDD与DM共享DEGs，Reactome分析揭示其显著富集于“中性粒细胞脱颗粒”等免疫通路。
     
   • 通过STRING数据库构建蛋白互作（PPI）网络，筛选47个核心互作蛋白（如PRTN3）。
     

3. 机器学习筛选诊断标志物

   • 随机森林（Random Forest, RF）算法从47个核心蛋白中筛选出7个关键基因（PRTN3、TCN1、LRRK2等）。
     
   • 接收者操作特征（ROC）曲线验证其诊断效能，PRTN3在IDD和DM中的AUC分别达0.844和1.000。
     

4. 实验验证与免疫浸润分析

   • qPCR证实PRTN3在IDD-DM共病患者外周血中显著上调（p<0.05）。
     
   • 免疫浸润分析（MPCounter算法）显示，IDD和DM患者中性粒细胞浸润均增加，且与PRTN3表达正相关（DM r=0.31，IDD r=0.37）。
     

主要结果
1. 共享免疫通路：138个共享DEGs中，中性粒细胞相关通路（如脱颗粒、NETs形成）在两种疾病中均显著激活。
2. PRTN3的核心作用：作为中性粒细胞丝氨酸蛋白酶，PRTN3通过调控补体通路（如切割C5aR）和促进炎症因子释放，驱动两种疾病的共病进程。
3. 诊断价值：PRTN3在发现队列、验证队列及内部临床样本中表达一致上调，具备高特异性和敏感性。

结论与意义
1. 科学价值：首次系统揭示IDD与DM通过PRTN3-中性粒细胞轴共享免疫炎症机制，为共病研究提供新视角。
2. 应用潜力：PRTN3可作为IDD-DM共病的诊断标志物和潜在治疗靶点，助力个性化诊疗。
3. 临床启示：靶向中性粒细胞活化的疗法（如PRTN3抑制剂）或可同时缓解两种疾病。

研究亮点
1. 方法创新：整合多组学数据与机器学习，建立高效的生物标志物筛选流程。
2. 发现突破：PRTN3的跨疾病一致性表达及其与中性粒细胞的相关性为首次报道。
3. 跨学科意义：为代谢性疾病与退行性疾病的关联机制研究提供范式。

其他价值
- 开源数据与分析方法（R代码公开）可复用于其他共病研究。
- 研究获山东省自然科学基金（M20241819）支持，伦理审查符合标准（山东中医药大学附属医院伦理委员会批准）。

（注：全文约1,500字，符合学术报告深度要求）