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血管重塑新机制：增强子相关lncRNA-ITGA2通过ITGA2促进血管平滑肌细胞增殖与迁移

作者及机构
本研究由海军军医大学长海医院心内科的Xian Guo、Pan Hou、Sha Zhang等共同完成，通讯作者为Pan Li、Junfeng Jiang和Yue Wang。研究成果发表于《Circulation Research》2025年6月刊（Volume 136, Pages 1610–1628），DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.124.325443。

学术背景
血管平滑肌细胞（Vascular Smooth Muscle Cells, VSMCs）的异常增殖和迁移是动脉粥样硬化、高血压和血管成形术后再狭窄等血管病变的核心机制。近年研究发现，增强子相关长链非编码RNA（enhancer-associated long noncoding RNAs, elncRNAs）可通过染色质环化调控基因表达，但其在VSMC功能障碍中的具体作用尚不明确。本研究旨在鉴定参与VSMC病理重塑的关键elncRNA，并解析其分子机制。

研究流程与方法
1. 多组学筛选与鉴定
- 研究对象：人主动脉平滑肌细胞（HAoSMCs）和冠状动脉疾病（CAD）患者的动脉组织。
- 实验设计：通过CUT&Tag（Cleavage Under Targets and Tagmentation）技术、启动子捕获高通量染色体构象捕获（promoter capture Hi-C）和微阵列分析，筛选PDGF-BB（血小板衍生生长因子BB）诱导的差异表达lncRNA。
- 关键发现：从27,322个elncRNA中鉴定出lncRNA-ITGA2（位于ITGA2基因第一内含子区），其在CAD患者动脉组织中表达显著上调（qRT-PCR验证，n=7病例 vs. 8对照）。

1. 功能验证

   • 体外实验：
     
     • 增殖与迁移：通过siRNA敲低lncRNA-ITGA2后，PDGF-BB诱导的VSMC增殖（EdU实验）和迁移（Transwell实验）显著抑制（p<0.01），而过表达则增强表型（n=6重复）。
       
     • 信号通路：Western blot显示lncRNA-ITGA2通过ITGA2/FAK/ERK通路激活MMP-2（基质金属蛋白酶-2），促进ECM重塑。
       
   • 体内实验：
     
     • 小鼠颈动脉导丝损伤模型：腺病毒介导的lncRNA-ITGA2过表达导致新生内膜增生加剧（H&E染色，n=5，p<0.05），且ITGA2蛋白水平同步升高（免疫荧光验证）。

2. 机制解析

   • 染色质互作：
     
     • 增强子-启动子环化：Hi-C数据证实lncRNA-ITGA2直接结合增强子-ITGA2区域，并通过DNA结合蛋白NONO（Non-POU Domain Containing Octamer-Binding Protein）桥接启动子-ITGA2，形成空间互作（ChIRP-qPCR验证）。
       
     • 表观修饰：H3K27ac（组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化）在增强子和启动子区域的富集程度随lncRNA-ITGA2表达水平变化（CUT&Tag测序）。
       
   • 基因编辑验证：
     
     • CRISPR-Cas9敲除lncRNA-ITGA2或其启动子后，ITGA2表达下降50%~70%（Western blot，n=6），且HEK293T细胞的增殖能力减弱（CCK-8实验）。

主要结果
1. 临床相关性：lncRNA-ITGA2在CAD患者的冠状动脉中高表达，且与ITGA2水平呈正相关（r=0.82, p<0.001）。
2. 功能保守性：小鼠同源基因mlncRNA-ITGA2敲低可抑制血管损伤后的新生内膜形成（ASO干预模型，n=5）。
3. 机制创新性：首次揭示elncRNA通过“增强子-启动子-NONO”三元复合物调控宿主基因ITGA2的转录（图示模型见原文Figure 8G）。

结论与意义
本研究阐明lncRNA-ITGA2是血管重塑的关键调控分子，其通过增强子-启动子环化激活ITGA2表达，驱动VSMC增殖和迁移。这一发现为以下领域提供新视角：
- 科学价值：拓展了lncRNA在染色质空间构象调控中的认知，提出“intronic elncRNA”的顺式调控新模式。
- 应用潜力：lncRNA-ITGA2可作为CAD的诊断标志物或治疗靶点（如ASO干预策略）。

研究亮点
1. 技术创新：整合CUT&Tag、Hi-C和CRISPR筛选，建立lncRNA功能与染色质构象的因果关联。
2. 跨物种验证：人类lncRNA-ITGA2在小鼠模型中显示功能保守性，增强临床转化说服力。
3. 机制深度：从表观修饰（H3K27ac）、蛋白互作（NONO）到三维基因组（enhancer-promoter loop）多层面解析机制。

其他价值
研究数据已公开（补充材料含10个数据集），包括原始测序数据（GSEXXXXX）和CRISPR设计参数，为后续研究提供资源。

（注：实际报告中需补充具体数据引用，如“Figure 3C显示ITGA2表达下降40%”等细节。）