本研究的主要作者是张汉、何康、赵宇、彭一、冯丹灵、王静和高强。通讯作者为高强。作者单位包括四川大学华西医院康复医学科、首都医科大学附属北京安贞医院南充医院（南充市中心医院）康复医学科与影像科、四川大学灾后重建与管理学院、四川省康复医学重点实验室以及电子科技大学医学院绵阳市中心医院。该研究成果发表于期刊《Stroke》，出版时间为2025年11月，具体卷期号为《Stroke》2025;56:3245–3256，论文标题为《fNIRS Biomarkers for Stratifying Poststroke Cognitive Impairment: Evidence from Frontal and Temporal Cortex Activation》。
本研究属于神经科学与临床康复医学交叉领域，聚焦于脑卒中后认知障碍的评估与分级。脑卒中在全球范围内影响数百万人，导致严重的死亡率和致残率。在脑卒中幸存者中，有30%至50%的人会发展为卒中后认知障碍，其特征表现为记忆、注意力和执行功能等多方面的认知缺陷。PSCI与不良预后、复发风险增加及死亡率升高密切相关。目前，临床医生主要依赖蒙特利尔认知评估量表等工具进行PSCI筛查，但这些工具存在特异性低、易受文化和语言差异影响的局限性。功能神经成像技术，如功能磁共振成像、正电子发射断层扫描和功能近红外光谱，能够通过评估神经网络功能提供更客观的评估手段。其中，fNIRS因其具有高时间分辨率、便携性和对运动伪影的抵抗性，特别适用于床旁评估，在认知功能研究中展现出独特优势。前额叶皮层与颞叶皮层是与认知功能相关的主要脑区，其损伤或萎缩会影响多个认知领域。先前研究已发现PSCI患者存在前额叶连接中断和自发活动减少，但对于任务相关的皮层激活动态变化研究较少。因此，本研究旨在利用多通道fNIRS，通过言语流畅性任务，探究PSCI患者前额叶和颞叶的血流动力学响应特征，并结合临床变量构建多变量模型，以区分PSCI的严重程度，为开发基于神经成像的、可及的评估工具提供支持。
本研究为一项横断面研究，于2023年6月至2024年4月期间在南充市中心医院进行。研究共纳入159名参与者，包括138名患有不同程度认知障碍的脑卒中患者和21名健康对照者。患者入选标准包括：年龄27至80岁；首次卒中后1至6个月；美国国立卫生研究院卒中量表评分在3至18分之间，且第9项和第10项评分均≤1，以排除显著的语言或言语障碍；MoCA评分≤25。患者根据MoCA评分被分为三组：轻度（18-25分，n=40）、中度（10-17分，n=57）和重度（<10分，n=41）。健康对照者为从当地社区招募的志愿者，在年龄和性别上与患者组相匹配，且无神经或精神疾病史，认知功能正常。所有参与者均签署了书面知情同意书，研究方案获得了南充市中心医院伦理委员会的批准。
研究的核心流程主要包括认知功能评估、fNIRS数据采集与处理和统计分析。
1. 认知功能评估： 所有参与者均使用MoCA进行评估，以量化其认知功能水平，并作为PSCI严重程度分组的依据。
2. fNIRS数据采集： 研究采用连续波fNIRS系统进行数据采集。该系统配备15个激光源和16个探测器，形成48个通道，源-检测器间距为3厘米，使用730纳米和850纳米两种波长，采样频率为11赫兹。探头阵列覆盖了九个感兴趣区，包括：内侧前额叶皮层、右侧和左侧的颞叶、三角部额下回、背外侧前额叶皮层以及前辅助运动区。探头定位遵循国际10-20系统标准。为提升空间定位准确性，使用三维定位系统对探头位置进行了数字化，并转换至蒙特利尔神经学研究所空间。
参与者执行言语流畅性任务，该任务范式包含三个阶段：基线阶段1、单词生成阶段和基线阶段2。在单词生成阶段，参与者被要求在60秒内尽可能多地生成包含指定汉字（水、木、白）的词语，以评估执行功能和语义流畅性。整个任务过程在昏暗、安静的房间中进行，参与者保持坐姿。
3. fNIRS数据预处理与分析： 所有fNIRS数据均使用HOMER 2工具箱进行预处理。原始光强数据首先被转换为光密度数据。随后进行带通滤波以去除高频生理噪声和低频漂移。接着，使用修正的比尔-朗伯定律将光密度数据转换为氧合血红蛋白和脱氧血红蛋白浓度。由于HbO信号具有更高的敏感性和信噪比，最终分析仅使用HbO信号。研究者提取了两个关键特征值：积分值和质心值。积分值表征了任务期间血流动力学响应的幅度，即HbO浓度-时间曲线下的面积。质心值反映了任务诱发HbO响应的时序动态，定义为HbO响应曲线下累计面积达到总正面积50%的时间点，可理解为响应峰值出现时间的指标。
4. 统计分析流程： 统计分析采用SPSS和R软件进行。首先，对人口统计学变量和神经心理学评分进行了组间比较。其次，采用线性回归分析来估计效应大小，并探究fNIRS特征与临床变量之间的关联，以识别可能影响fNIRS特征值的临床协变量。第三，采用单变量和多变量逻辑回归分析，以识别与组别分类或严重程度分级显著相关的fNIRS特征和临床变量，最终筛选出纳入接收者操作特征曲线模型的变量。变量选择采用p<0.1的阈值，但对于在线性回归分析中与认知结局和fNIRS特征显著相关的变量，即使p>0.1，也将其作为潜在混杂因素纳入最终的多变量逻辑回归模型。若检测到多重共线性，则使用逐步回归或排除共线变量的方法构建模型。最后，使用ROC分析来评估模型在区分健康对照与PSCI组，以及分层PSCI严重程度方面的预测性能。所有p值均使用Benjamini-Hochberg错误发现率程序进行校正，p<0.05认为具有统计学意义。
1. 健康对照与PSCI组的比较： 在人口统计学和基线特征方面，PSCI组与健康对照组在性别、年龄或教育水平上均无显著差异，但PSCI组的MoCA评分显著低于健康对照组，证实了认知障碍的存在。在血流动力学特征方面，与健康对照组相比，PSCI组在多个前额叶和颞叶感兴趣区的HbO积分值均显著降低，包括MPFC、右侧颞叶、右侧三角部额下回、左侧三角部额下回、右侧背外侧前额叶皮层、左侧背外侧前额叶皮层等。特别值得注意的是，左侧背外侧前额叶皮层的质心值在两组间也存在显著差异，PSCI组表现出延迟的血流动力学响应。线性回归分析显示，多个感兴趣区的HbO积分值与MoCA评分呈显著正相关，而质心值与MoCA评分呈显著负相关，表明血流动力学响应减弱和延迟均与认知功能下降有关。逻辑回归分析进一步确认，在调整了年龄、性别和教育水平等协变量后，L-DPFC的积分值和质心值仍然是区分PSCI与健康对照的显著预测因子。ROC曲线分析表明，结合L-DPFC积分值和质心值的模型具有最佳的区分能力，曲线下面积达到0.76，准确率为86.8%，敏感性为92.0%，特异性为52.4%。
2. PSCI亚组间的比较与严重程度分层： 在不同严重程度的PSCI亚组中，MoCA评分随严重程度增加而递减。人口统计学和临床数据分析发现，年龄和卒中病程在不同亚组间存在显著差异，年龄更大、病程更长的患者倾向于有更严重的认知障碍。病灶侧向性也存在差异，重度PSCI组中左侧半球病灶更为常见。在fNIRS特征上，L-DPFC的积分值在重度PSCI患者中显著低于轻度和中度患者，而其质心值则在三个亚组间均存在显著差异，且随着严重程度增加，质心值延迟更明显，这从血流动力学响应曲线上也得到了直观印证。
3. PSCI严重程度的预测模型： 研究者开发了两个多变量逻辑回归模型用于区分PSCI的严重程度。第一个模型用于区分轻度与中度PSCI，纳入的变量包括年龄、教育水平、NIHSS评分、再通治疗以及L-DPFC质心值。该模型的AUC为0.75，表明具有中等的预测能力。在最优截断值下，敏感性为66.1%，特异性为82.5%，准确率为72.9%。尽管L-DPFC质心值在模型中的显著性仅为边缘性，但将其纳入后，模型的AUC从0.735提升至0.75，特异性也从75.0%提升至82.5%，表明其贡献了额外的判别性能。
第二个模型用于区分中度与重度PSCI，纳入的变量包括疾病病程、病灶位置以及L-DPFC质心值。该模型表现出更高的预测准确性，AUC达到0.84。在最优截断值下，敏感性为70.7%，特异性为87.7%，准确率为80.6%。其中，丘脑损伤显著增加了发展为重度PSCI的可能性，而L-DPFC质心值仍然是一个强有力的预测因子。值得注意的是，若从中-重度模型中移除L-DPFC质心值，模型性能将大幅下降，AUC从0.84降至0.64，这凸显了L-DPFC质心特征在区分更严重认知障碍中的关键作用。
本研究表明，与健康对照相比，PSCI患者在言语流畅性任务中表现出显著减弱的皮层血流动力学响应，尤其是在L-DPFC区域。更重要的是，fNIRS衍生的特征，特别是L-DPFC的质心值，结合关键临床变量，能够有效地对PSCI的严重程度进行分层。这一发现揭示了认知障碍与额叶皮层特异性血流动力学响应模式之间的关联，增进了我们对PSCI神经血管特征的理解。从科学价值角度看，本研究不仅验证了fNIRS作为评估PSCI神经生理标志物的可行性，更通过引入质心值这一时序动态指标，为理解卒中后认知加工的神经效率或神经血管耦合障碍提供了新的视角。从应用价值角度看，该研究支持了fNIRS作为一种便携、可及的工具，在临床环境中辅助PSCI诊断和严重程度分级的潜力。基于fNIRS的生物标志物可能有助于在临床症状显现之前早期检测神经功能异常，纵向追踪认知恢复过程，并为个体化神经调控康复策略的开发提供靶向依据。
本研究的亮点主要体现在以下几个方面： 1. 研究方法的创新性： 系统地将fNIRS技术应用于PSCI严重程度的分层研究，不仅关注血流动力学响应的幅度，更创新性地引入了“质心值”这一量化时序动态的指标，捕捉了认知加工速度或神经血管耦合效率的信息，这是以往相关研究中较少深入探讨的。 2. 研究设计的严谨性与临床结合度： 采用横断面设计，纳入了较大样本量的PSCI患者，并进行了细致的亚组划分。研究流程规范，数据预处理和分析方法先进。更重要的是，研究并非孤立地使用神经影像学生物标志物，而是创造性地将fNIRS特征与年龄、教育、卒中严重程度、病灶特点、治疗史等关键临床变量相结合，构建了复合预测模型，提高了模型的实用性和临床可解释性。 3. 重要的研究发现： 明确指出了L-DPFC在PSCI认知功能障碍中的核心地位，其激活减弱和响应延迟是与认知损伤严重程度密切相关的可靠神经标志物。构建的预测模型，特别是区分中-重度PSCI的模型，展现了较高的判别效能，为临床精细化评估提供了潜在工具。 4. 明确的分层建模策略： 研究根据PSCI严重程度分阶段构建二元逻辑回归模型，而非采用统一的序贯回归模型。这种策略虽然可能损失部分统计效率，但更贴近临床决策中需要区分特定严重程度边界的实际需求，并且能够揭示不同发展阶段影响认知障碍的主导因素可能存在差异。
论文还讨论了研究的局限性。主要包括：未纳入无认知障碍的卒中对照组，限制了分离PSCI特异性改变的能力；样本相对年轻且以男性为主，可能影响结果的普遍性；fNIRS技术对皮层下结构不敏感，且无法直接评估可能受损的神经血管耦合完整性；预测模型在同一队列中训练和测试，需要独立队列验证；研究未使用短距离通道或监测呼吸频率来校正颅外生理噪声。作者在文末为未来研究指出了方向，例如纳入更广泛的人群、结合多模态成像技术、进行独立验证、优化信号校正方法以及评估任务执行中的主观体验等。这些讨论体现了研究的严谨性和对后续工作的指导价值。此外，论文提供了丰富的补充材料，包括详细的方法说明、补充图表和数据，增强了研究的透明度和可重复性。