磁共振引导聚焦超声开放血脑屏障治疗阿尔茨海默病的安全性与可行性研究
作者与发表信息
本研究由加拿大Sunnybrook健康科学中心的Nir Lipsman、Ying Meng等学者团队完成，合作机构包括多伦多大学、约翰霍普金斯大学等多家研究机构。研究成果于2018年发表在《Nature Communications》期刊，DOI: 10.1038/s41467-018-04529-6。
学术背景
阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）是最常见的神经退行性疾病，其特征是β-淀粉样蛋白（Aβ）斑块和神经纤维缠结的积累，导致认知功能进行性下降。尽管淀粉样蛋白假说主导了AD治疗研发，但既往针对Aβ清除的临床试验多数未能显著改善症状。血脑屏障（blood-brain barrier, BBB）的存在限制了治疗药物（如抗体和大分子）的脑部递送。
磁共振引导聚焦超声（MR-guided focused ultrasound, MRgFUS）结合微泡注射已被证明能在动物模型中可逆开放BBB，并减少Aβ和tau病理。本研究首次在人类AD患者中评估该技术的安全性与可行性，旨在探索其作为新型治疗策略的潜力。
研究流程
研究对象与设计
本研究为开放标签、前瞻性I期临床试验，纳入5名轻度至中度AD患者（平均年龄66.2岁，MMSE评分22.8），所有患者通过[¹⁸F]-florbetaben PET确认靶区（右额叶）存在淀粉样蛋白沉积。研究分为两个阶段：第一阶段开放较小体积的BBB，第二阶段（1个月后）扩大开放范围。
MRgFUS操作流程
- 术前准备：患者头部固定CRW立体定向框架，使用3T MRI（GE Signa MR750）获取T1、T2及T2*加权图像规划靶区（避开血管和脑沟）。
- 超声参数：采用Exablate Neuro设备（1024阵元，220 kHz），通过斜坡测试确定 cavitation阈值功率（平均4.6W），以50%阈值功率进行超声发射。
- 微泡注射：静脉注射Definity®微泡（4 μl/kg），配合超声发射（2 ms脉冲/28 ms间隔，总时长50秒）。
- 实时监测：MR测温监控靶区温度，声学反馈确保安全性。
- BBB开放验证：术后立即行钆增强T1-MRI确认BBB开放，24小时后复查确认闭合。
次要评估指标
- 安全性：临床检查、MRI监测出血/水肿，神经心理学量表（MMSE、ADAS-Cog等）评估认知变化。
- 淀粉样蛋白变化：通过基线及术后1周的[¹⁸F]-florbetaben PET比较靶区标准化摄取值比（SUVR）。
主要结果
安全性及可行性
- BBB开放：所有患者靶区BBB均成功开放（钆增强显影），24小时内完全闭合，无延迟性开放。
- 不良事件：未出现严重临床或影像学并发症。2名患者术后梯度回波MRI发现短暂性低信号（疑似微出血），但24小时内消失。
- 认知影响：3个月随访中，认知评分（MMSE、ADAS-Cog）与基线无显著差异。
淀粉样蛋白沉积
探索性分析显示，靶区SUVR在阶段1后平均变化-0.14±0.22（n=5），阶段2后-0.08±0.21（n=4），均无统计学显著性（p>0.2）。
结论与意义
本研究首次证实：
1. 非侵入性MRgFUS可安全、可逆地开放人类AD患者的BBB，且可重复操作。
2. 技术优势：毫米级空间精度、实时影像引导、仅需热消融1%的能量，显著降低风险。
3. 潜在应用价值：为后续联合Aβ抗体或其他大分子药物的递送奠定基础，尤其针对海马等关键脑区的靶向治疗。
研究亮点
- 创新性方法：首次将MRgFUS-BBB开放技术应用于AD患者，填补了动物模型与临床之间的转化空白。
- 精准调控：通过声学反馈和实时MRI实现功率优化，避免过度损伤。
- 临床设计严谨：分阶段扩大靶区体积，逐步验证安全性。
局限性与展望
- 样本量小（n=5）且患者年龄偏轻（平均66岁），需更大规模试验验证普适性。
- 未联合治疗药物：未来需探索BBB开放后Aβ抗体的协同效应。
- 机制待阐明：动物研究中超声可能通过胶质细胞激活或类淋巴系统（glymphatic）促进Aβ清除，但人类数据仍需深入。
该研究为AD治疗提供了突破性技术路径，其非侵入性和精准性有望改变传统药物递送范式。