本文是一篇由Rachel E. Sherman, Kathleen M. Davies, Melissa A. Robb, Nina L. Hunter以及Robert M. Califf撰写的评论文章（Comment）。其中第一、第四作者隶属于美国食品药品监督管理局（FDA），第二、第三作者也应来自同一机构，而第五作者Robert M. Califf在文章发表时，其现地址标注为杜克临床研究所。该文于2017年2月24日在线发表于*Nature Reviews Drug Discovery*期刊。文章的核心议题是探讨如何利用新兴的数据源和方法，在美国现有药品监管框架内弥合临床实践证据缺口，并反驳了认为当前监管体系僵化、无法容纳多样化证据的普遍误解。
文章的主要论点是，尽管普遍认为现有监管结构（尤其是美国FDA的监管框架）无法适应现代、稳健且多样化的证据生成需求，并且认为这些结构仅基于针对上市前评估的狭隘目标，但这两种观点都是需要纠正的误解。作者们认为，FDA现有的法规和标准，特别是其“证据整体性”（totality of evidence）的评估原则，本身具有足够的灵活性，能够容纳利用真实世界证据（real-world evidence, RWE）的新工具和新方法，从而更好地为医疗产品在真实世界环境中的优化使用提供信息。
第一个核心观点：临床试验的驱动与证据缺口的根源。 文章指出，大部分临床研究资金来自产业界，其首要驱动力是为了满足监管机构（如FDA）对产品上市批准或标签变更的要求。因此，为获得上市许可而设计的临床试验，往往侧重于在受控环境和精心筛选的人群中证明疗效。这种为了快速、清晰地回答狭隘研究问题而演化的试验设计，其结果是可能导致研究发现在应用于真实世界医疗实践时产生“适用性”疑问。这造成了医生和患者对于是否以及如何使用某种治疗的困惑。长期以来，这导致了在药品获批上市后，为临床实践提供进一步证据的需求往往得不到充分满足。这里引用了产业界研发支出远超美国国立卫生研究院（NIH）的数据以及相关参考文献，作为产业主导研发的论据。
第二个核心观点：“证据整体性”原则是监管灵活性的基石。 作者详细阐述了FDA在评估新药安全性与有效性时所遵循的“证据整体性”原则。这一原则反映了药物研发的本质：每一项后续数据都建立在先前数据的基础上，共同构成足以评估风险与获益所需证据的数量与质量。FDA从不孤立地看待单项研究数据，而是将其置于所有可用数据的背景下进行评估，并根据每项研究结果的可靠性进行综合考量。这种灵活性还体现在能够基于对疗法本身、疾病、替代治疗方案以及患者偏好的理解，来做出关于产品上市和标签使用的具体决策，同时充分认识到关于疾病和替代疗法的证据基础是不断变化的。文章指出，这种固有的灵活性为整合多种来源和类型的证据（包括真实世界数据）提供了框架，驳斥了监管标准僵化的看法。
第三个核心观点：从批准到真实世界使用的“枢纽转向”（Pivoting）。 文章认为，随着电子健康记录、理赔数据、质量注册库的普及以及“学习型医疗系统”的兴起，临床试验的方式正在发生改变。如果善加利用，这些变革能够以更低的成本，为产品的真实世界使用提供信息。作者提出，通过采取一种“枢纽转向”的策略，即在初始的上市研究（或上市后不久启动的研究）中，转向更广泛的、评估在更接近临床实践的人群和环境中使用疗法的试验，可以帮助确保患者和医疗提供者获得尽可能充分的信息，并使风险能够通过监管审查、适当的标签修订以及纳入临床实践指南而被识别。文章以他汀类药物和肾素-血管紧张素-醛固酮系统抑制剂为例，说明即使已知对广泛人群有显著益处的疗法，也需多年才能在临床实践中被广泛接受（其获益证据才得以牢固确立）。反之，一项引用的研究指出，超说明书用药（off-label prescribing）与不良药物事件发生率增加相关，尤其是在缺乏强有力科学证据支持该用途的情况下。这反面论证了持续生成高质量实践证据的必要性。
第四个核心观点：将证据生成重新想象为一个连续统一体。 作者主张，认识到支持监管批准所需的证据与指导治疗决策所需的证据同属一个“单一的连续统一体”，能为制造商和/或研究申办方提供强大的直接激励，促使其在真实世界条件下以及在产品上市后可能接受治疗的患者群体中，恰当地评估产品的获益与风险。更重要的是，向这一新范式的转变在当前监管架构下是可行的，因为该架构的标准——包括前述的“证据整体性”原则——已经体现了容纳不断演进的方法和技术所需的灵活性。这一观点挑战了需要两套独立证据（一套用于决定是否上市，另一套用于决定如何使用）的常见假设。
第五个核心观点：通过案例阐明灵活监管路径的可行性——达雷妥尤单抗（Daratumumab）。 为了具体说明其观点，文章分析了单克隆抗体达雷妥尤单抗的加速审批案例。该药用于治疗多发性骨髓瘤。FDA基于一项合理的、可能预测临床获益的替代终点（总体缓解率，ORR）给予了加速批准，前提是该药治疗严重疾病且满足未竟医疗需求。支持批准的关键试验是一项仅有106名受试者的单臂II期试验，这些受试者对多种既往方案耐药。同时，一项I/II期剂量探索与安全性研究提供了进一步的疗效支持。两项研究均为开放性、无同期对照组。文章指出，在批准时已有额外的随机试验正在进行中，且这些试验的数据后来促成了基于疾病进展和生存复合终点的标签更新。而关于药物最佳联合方案、不同亚群中的最佳治疗时长与剂量以及长期安全性等重大问题，很可能需要从真实世界证据来源中获得答案。作者认为，在这种背景下应用灵活方法，能使一种有前景的治疗严重疾病的疗法快速惠及患者，同时持续的严格评估能提供日益清晰的风险获益图景，而真实世界数据源提供的定性细节有助于更好地明确其最佳的临床应用方式。
第六个核心观点：实现文化转变的挑战与路径。 文章最后承认了实现这一文化转变的挑战，特别是考虑到各方对维持（无论是感知上的还是实际的）标准的高度敏感性。当前的范式严重倾向于关注为狭隘问题提供精确答案所需元素的系统。作者指出，我们才刚刚开始应对如何定义“质量”，以便能够准确描述产品在包含多样化和差异化患者群体及实践模式的真实世界环境中的表现。文章提到了临床试验转化计划（Clinical Trials Transformation Initiative）提出的临床试验“质量源于设计”（quality by design）概念，可作为一个努力的框架。任何关于医疗产品研究方法的改变，都会引发对不确定性以及对产品研发商业模式、以及伴随的巨大时间和资源投入的影响的担忧。这需要FDA内部付出巨大努力，并与医疗产品行业、临床研究行业、医疗服务提供者、医疗系统和患者本身（他们是更好地了解医疗产品使用信息的最大获益者）进行广泛互动。然而，作者坚信，通过将这些分离的领域常规性地整合成一个连续统一体——首先逐步证明一种疗法可以安全有效地使用，然后尽快转向生成能够准确指导临床使用的证据——最终将获得关于如何在实践中使用医疗产品的全面认识，这种认识可以融入产品标签。这也有助于使那些获益大于风险的产品获得更广泛的市场准入，同时识别并避免无效或危险的使用方式。
文章的意义与价值： 这篇评论文章具有重要的政策倡导和学术指引价值。它由FDA的资深官员和专家撰写，本身就代表了监管机构内部对于利用真实世界证据、改革证据生成范式的前沿思考。文章系统性地回应了业界和学术界对监管僵化的批评，通过理论阐述（“证据整体性”原则）和具体案例（达雷妥尤单抗）相结合的方式，有力地论证了在现有框架下进行变革的可能性和路径。它为药品研发企业、临床研究人员以及医疗服务提供者勾勒了一个更高效、更贴近临床需求的证据生成未来图景，即上市前与上市后研究不再是割裂的，而是一个动态、连续、旨在持续优化患者治疗的过程。文章呼吁与产业界、临床实践、学术界和患者合作，共同改变现有系统，以弥合关键的证据缺口，其核心起点正是提高为监管批准、许可和标签变更而进行的试验的相关性。因此，该文不仅是关于真实世界证据的讨论，更是一份关于如何重构整个医疗产品生命周期证据生态系统的战略性文件。