HOPE试验：一项针对发病时间在4.5至24小时的缺血性卒中患者进行静脉阿替普酶治疗的多中心、随机、对照研究方案

主要作者与研究机构

本研究报告了HOPE临床试验的研究方案，其主要作者为Zhongyu Luo、Ying Zhou、Yaode He、Shenqiang Yan、Zhicai Chen、Xuting Zhang、Yi Chen、Lu-sha Tong、Wansi Zhong、Haitao Hu、Kemeng Zhang、Jiansheng Yang、Bruce C V Campbell和Min Lou。研究团队主要来自浙江大学医学院附属第二医院神经内科（Department of Neurology, Zhejiang University School of Medicine Second Affiliated Hospital），同时合作者Bruce C V Campbell来自澳大利亚墨尔本皇家墨尔本医院（Royal Melbourne Hospital）的医学与神经内科。通讯作者为Min Lou博士。本试验方案于2023年8月1日在线发表，并于2024年正式刊登在期刊《Stroke & Vascular Neurology》上。

研究背景与目的

本研究属于脑血管疾病，特别是急性缺血性卒中（acute ischaemic stroke, AIS）再灌注治疗领域。静脉溶栓（intravenous thrombolysis, IVT）是过去数十年AIS治疗的基石，能显著改善临床结局并降低死亡率。然而，当前美国心脏协会/美国卒中协会（AHA/ASA）的指南推荐静脉溶栓应在卒中发病后4.5小时内进行，这一狭窄的治疗时间窗是限制静脉溶栓应用的主要原因之一，仅约5%至30%的患者能接受该治疗。理论上，通过影像学识别可挽救的缺血组织来延长再灌注治疗的时间窗是可行的。有研究报告，对于侧支循环良好的患者，可挽救的缺血组织可持续长达42小时，且其他证据也表明潜在可挽救的脑组织可能持续超过24小时。对于血管内治疗，其时间窗已通过DAWN和DEFUSE 3等研究扩展至24小时。EXTEND试验及其后续荟萃分析已证明，在发病后4.5至9小时内，通过灌注成像筛选存在灌注-梗死不匹配的AIS患者，仍能从静脉溶栓中获益。因此，研究者提出假设：利用灌注成像上的不匹配特征来筛选患者，可能允许将静脉溶栓的治疗时间窗进一步延长至24小时。

基于此，HOPE试验旨在明确一个核心问题：对于那些在卒中发病后4.5至24小时内，经过CT灌注（CT perfusion, CTP）成像筛选，存在潜在可挽救组织（影像学表现为缺血半暗带）的AIS患者，接受静脉阿替普酶（alteplase）溶栓治疗能否获益。该试验希望将静脉溶栓的时间窗从4.5小时拓展至24小时，从而扩大溶栓治疗的适用人群。

详细研究流程与方法

HOPE试验是一项前瞻性、多中心、随机、开放标签、盲法终点（PROBE）设计的III期临床试验。

参与中心与患者人群：参与试验的中心需满足以下条件：为当地三级医院，具备静脉溶栓能力且每年完成超过30例AIS患者的溶栓治疗，并且入院至静脉溶栓给药时间（door to needle time）少于60分钟。

纳排标准与影像学筛选：研究招募具有AIS临床症状的患者，其发病时间需在4.5至24小时之间。对于发病时间不明的卒中，以“最后已知正常时间”与“症状发现时间”的中点计算；对于醒后卒中，以“最后已知正常时间或入睡时间”与“醒来的时间”的中点计算。关键的影像学纳入标准是通过CTP评估的：缺血核心（ischaemic core）体积≤70毫升，缺血半暗带（penumbra）体积≥10毫升，且灌注不匹配比例（mismatch）≥20%。CTP成像中，低灌注区定义为脑血流达峰时间（time to maximum, Tmax）＞6秒的区域，核心梗死区定义为相对脑血流量（relative cerebral blood flow）＜30%的区域，半暗带不匹配区域为低灌注区减去核心梗死区的部分。相关体积数据由各中心本地的灌注分析软件（包括Siemens工作站、GE工作站、RAPID、MiStar、F-Stroke等）自动计算得出。对于有大血管闭塞的患者，是否进行血管内治疗（endovascular therapy）的决定需在随机化之前作出，选择接受血管内治疗的患者将被排除。其他排除标准包括颅内出血、CT显示超过大脑中动脉供血区三分之一范围的显著低密度灶、病前改良Rankin量表（modified Rankin Scale, mRS）评分＞1、预期寿命少于3个月等。

随机化与干预措施：符合条件且知情同意的患者将以1:1的比例，通过基于网络的安全随机化系统被随机分配至治疗组或对照组，随机化按研究中心分层。治疗组的干预措施为：在标准治疗基础上，加用静脉注射重组组织型纤溶酶原激活剂阿替普酶（剂量0.9毫克/公斤体重，最大剂量90毫克，其中10%在1分钟内静脉推注，剩余90%在60分钟内持续静脉输注）。对照组仅接受标准治疗。两组患者均将根据最新的中国AIS管理指南，在急性卒中单元或重症监护室接受治疗。

临床与影像评估：患者的神经功能缺损将由一位对影像结果和治疗分配均不知情的资深神经科医师，使用美国国立卫生研究院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）在基线、第1天和第7天进行评估。主要结局的评估在入组后90天进行，由经过培训的人员通过结构化电话访谈完成mRS评分。影像学方面，除基线CTP外，将在24小时进行弥散加权成像（diffusion-weighted imaging, DWI）或CT检查，以评估出血转化（haemorrhagic transformation）、脑实质血肿（parenchymal haemorrhage, PH）及症状性出血转化（根据海德堡定义评估）。

结局指标：研究的主要结局是90天时达到非残疾功能结局的患者比例，定义为mRS评分0至1分。次要结局包括：90天时mRS评分为0至2分（独立恢复）及0至3分（可独立行走的依赖恢复）的患者比例；90天时mRS评分的有序移位（ordinal shift）分析；以及从入院到第1天及第7天NIHSS评分的变化。安全性结局包括：24小时时的症状性出血转化、脑实质血肿，以及90天时的全因死亡。

数据管理与统计分析：患者数据将被记录在病例记录表中，并录入基于网络的加密试验数据库。一个独立的数据监查委员会将定期监查试验进展和患者安全。样本量是基于协调中心前期的一项观察性队列研究结果估算的，该队列中治疗组和对照组90天mRS 0-1分的比例分别为35%和21%。按15%的脱落率计算，共需招募372名患者（每组186名），以在双侧检验P=0.05的显著性水平下达到80%的检验效能。主要结局的分析将采用意向性分析（intention-to-treat analysis）原则，使用二元逻辑回归模型比较两组主要结局的差异，并预先设定对年龄、基线NIHSS评分和发病至随机化时间进行校正。分析还将包括多个亚组，如不同的发病时间窗（4.5-9小时对比9-24小时）、有无大中血管闭塞等。此外，考虑到各中心灌注分析软件的差异，核心实验室将使用统一软件对所有患者的灌注图像进行重建，并对不符合影像学标准的患者进行敏感性分析。

研究结论与价值

HOPE试验是首个针对发病时间在4.5至24小时的AIS患者，探索基于标准CTP不匹配标准筛选下进行静脉阿替普酶溶栓能否获益的随机对照试验。其科学价值在于，它旨在解答一个尚未明确的重大临床问题：通过高级影像学筛选，静脉溶栓的治疗时间窗能否被安全有效地延长至24小时。如果获得阳性结果，将产生重大应用价值，有望改写临床指南，扩展静脉溶栓的治疗时间窗，使更多卒中患者（包括醒后卒中和发病时间不明者）获得溶栓治疗的机会，从而改善其功能预后。此外，该试验在亚洲人群中开展，将为扩展时间窗的再灌注治疗提供宝贵的族裔特异性证据。研究中使用的CTP技术在许多卒中中心已常规开展，这增加了试验结果的普适性。

研究亮点

本研究的主要亮点在于其创新性的研究问题和设计。首先，它直接探索将静脉溶栓时间窗从指南推荐的4.5小时扩展至24小时的可行性，是目前该领域的知识空白。其次，研究明确了用客观、统一的CTP量化标准（核心≤70毫升、半暗带≥10毫升、不匹配≥20%）来筛选潜在获益患者的严谨方法，这种方法基于组织时钟而非单纯的时间时钟，为个体化精准溶栓治疗提供了依据。第三，方案中特别纳入了醒后卒中和发病时间不明的患者，并采用独特的时间计算方法（中点法）来估算其发病时间，这对于扩大溶栓获益人群具有重要的现实意义。最后，通过计划使用核心实验室统一软件进行敏感性分析，研究巧妙地处理了临床试验中多中心采用不同影像后处理软件可能带来的数据异质性问题，增强了研究结果的内在真实性。