植入式压电超声刺激器（IMPULS）用于深部脑神经激活的学术报告

作者及发表信息

本研究由Jason F. Hou、Md Osman Goni Nayeem（共同一作）等来自麻省理工学院媒体实验室、加州理工学院化学与化学工程系、波士顿大学系统神经科学中心等多个机构的团队合作完成，发表于Nature Communications期刊（2024年，卷15，文章编号4601）。

学术背景

研究领域与动机

本研究属于神经工程与神经调控技术领域，聚焦于开发新型深部脑刺激方法。当前神经调控技术（如深部脑电刺激DBS和经颅磁刺激TMS）存在局限性：
1. 电极依赖技术（如DBS）因免疫反应、电场穿透深度不足和长期生物相容性问题导致刺激精度和稳定性受限；
2. 非侵入式超声（如经颅聚焦超声tFUS）受颅骨散射影响，空间分辨率低，且可能引发非目标区域激活。

研究团队旨在开发一种植入式压电超声刺激器（IMPULS），通过直接递送超声能量至深部脑区，实现高精度、非遗传依赖的神经调控。

研究流程与方法

1. IMPULS设计与制造

核心创新：采用铌酸钾钠（KNN, (K,Na)NbO₃）压电薄膜作为活性元件，设计柔性微机电超声换能器（PMUT）。
- 结构：
- 厚度仅30微米，活性压电元件直径100微米；
- 多层封装：SU-8聚合物基底（0.8微米）、空气腔（15微米）、KNN薄膜（1微米）、铂/金电极；
- 无电化学活性元件，避免长期植入的腐蚀问题。
- 制造工艺：
- 通过湿法刻蚀和转移印刷技术将KNN薄膜集成到柔性基底；
- 采用倒置制造法解决自由悬浮膜结构的加工难题。

2. 器件表征

关键测试：
- 谐振频率：在空气和水介质中分别测得840 kHz和500 kHz，与脑组织模拟凝胶（0.6%琼脂）结果一致；
- 输出压力：单元件在距器件15微米处产生59.2 kPa压力（邻近区域达100 kPa），通过光纤水听器验证与仿真结果匹配；
- 耐久性：75°C磷酸盐缓冲液（PBS）中加速老化7天后，机械性能仅下降2.4%；
- 热效应：连续超声刺激下温升°C，低于神经激活阈值。

3. 离体海马切片实验

方法：
- 使用表达GCaMP7f钙指示剂的小鼠海马切片，通过双光子显微镜观察神经元活动；
- 刺激参数：500 kHz、10 V峰峰值、1.5 kHz脉冲重复频率（PRF）、50%占空比。
结果：超声刺激后，齿状回神经元钙信号显著增强（ROI1荧光变化30%），证实局部神经元激活。

4. 在体海马刺激与c-Fos表达

实验设计：
- 麻醉小鼠植入IMPULS至背侧CA1区（dCA1），刺激后90分钟灌注取脑；
- 免疫组化检测活动依赖基因c-Fos表达。
结果：
- 500 kHz、10%占空比刺激组c-Fos+细胞密度较对照组增加2倍（0.777 vs. 0.497 cells/mm²）；
- 慢性植入14天后仍能有效激活神经元，且胶质细胞反应（GFAP染色）轻微。

5. 黑质多巴胺能神经元调控

实验设计：
- 刺激黑质致密部（SNc）多巴胺能神经元，通过光纤光度法记录纹状体多巴胺释放（GRAB-DA2m传感器）。
结果：
- SNc刺激引发纹状体多巴胺释放的时间锁定调制（Z-score增加2-3）；
- 对照组（刺激SNc背侧200微米区域）无显著效应，证实空间特异性。

主要结果与逻辑链条

1. 器件性能验证：IMPULS在离体条件下实现高精度超声输出（压力分布、热稳定性），为后续神经实验奠定基础；
   
2. 离体到在体递进：海马切片激活证明超声可直接调控神经元，而在体c-Fos实验进一步验证其长期有效性；
   
3. 功能环路调控：SNc-纹状体多巴胺通路的成功调制，展示IMPULS对复杂神经环路的调控潜力。
   

结论与价值

科学意义

1. 技术突破：首次实现基于全封装压电材料的植入式超声神经刺激器，解决了传统DBS的电极腐蚀和tFUS的空间分辨率问题；
   
2. 机制探索：证实500 kHz超声可通过机械敏感离子通道（如TRPA1）间接激活神经元，为非遗传调控提供新工具。
   

应用前景

1. 神经疾病治疗：适用于帕金森病（靶向SNc）、癫痫（海马调控）等深部脑疾病；
   
2. 基础研究：为神经环路功能解析提供高时空精度工具。
   

研究亮点

1. 材料创新：KNN压电薄膜兼具生物相容性与高性能（压电系数d31=12 pm/V）；
   
2. 微型化设计：器件厚度仅30微米，适合深部脑区植入；
   
3. 多模型验证：覆盖离体切片、急性/慢性在体实验，数据链条完整。
   

其他价值

• 可扩展性：制造工艺支持阵列化设计，未来可覆盖更大脑区；
  
• 参数优化空间：通过调整频率、占空比等实现细胞类型选择性调控。
  

（注：原文补充材料包含详细制造流程、仿真参数及原始数据，可参考FigShare DOI: 10.6084/m9.figshare.25571583）