皮下注射药物：注射部位疼痛感影响因素文献综述
本文是由Iris Usach (西班牙巴伦西亚大学药学和制药技术及寄生虫学系)、Rafael Martínez (西班牙马德里Sandoz SA)、Teodora Festini (德国霍尔茨基兴Sandoz Biopharmaceuticals) 和 José-Esteban Peris (西班牙巴伦西亚大学药学和制药技术及寄生虫学系) 合作撰写的一篇综述性文章，发表于《Advances in Therapy》期刊2019年10月5日在线版。文章的主题是系统性地回顾和分析影响皮下注射（subcutaneous injection）部位疼痛感的多种因素，旨在为优化注射技术、改善药物制剂配方、提升患者依从性提供基于证据的指导。
主要观点阐述
1. 皮下注射的应用背景与疼痛问题的重要性 文章开篇首先肯定了皮下注射途径因其高生物利用度和快速起效而被广泛用于输送各类药物，包括生物制剂（如胰岛素、单克隆抗体）、疫苗以及姑息治疗药物等。相较于静脉注射和肌肉注射，皮下注射具有无需专业医护人员操作、疼痛感较低、感染风险相对可控且部位选择灵活等优势。然而，文章明确指出，注射部位的疼痛感是影响患者治疗依从性的关键因素之一，尤其对于需要长期或频繁注射的非紧急威胁生命的疾病治疗。因此，深入理解并控制影响注射疼痛的各类变量，对于提高患者生活质量、确保治疗效果至关重要。
2. 影响疼痛感的多维度因素概述 文章的核心在于系统性地梳理了影响皮下注射疼痛感的诸多因素，并将其分为两大类：与注射技术相关的因素和与注射溶液特性相关的因素。前者包括针头特性、注射部位、注射体积和速度；后者则涉及溶液的渗透压、粘度、pH值以及缓冲剂、防腐剂等辅料的选择。文章强调，除了药物本身的直接作用外，这些制剂和操作变量均可显著影响患者的主观疼痛体验。
3. 针头特性、注射部位与操作技术 在技术因素方面，文章详细探讨了针头参数的影响。通常认为，更短、更细的针头能减少疼痛、出血和瘀伤。针头长度需确保药物送达皮下组织而非肌肉层，推荐成人使用4-8毫米，儿童使用4-6毫米的针头。对于直径（以“G”表示），尽管有研究显示在较宽范围（如23G至32G）内较细针头疼痛发生率更低，但在更窄范围（如26G至30G）内差异可能不显著。针尖的锐利度与几何形状（如5斜面相较于3斜面）以及硅油润滑涂层也能通过降低穿刺阻力来减轻疼痛。注射角度（通常为45度或90度，取决于针长和皮下脂肪厚度）和注射部位也影响疼痛感，研究表明大腿部位的注射通常比腹部更疼痛。此外，注射前将冷藏（2-8°C）的药物溶液恢复至室温约30分钟，可以避免因注射冷溶液引起的疼痛。
4. 注射体积、速度、渗透压与粘度 关于注射体积，文章指出普遍接受的最大体积约为1.5毫升，但在腹部注射时，高达3毫升的体积也能被良好耐受。关键发现是，当注射体积不超过0.5-0.8毫升时，其引起的疼痛感不会比单纯针头穿刺显著增加。这为开发高浓度、小体积的制剂以减少注射频率和疼痛提供了依据。在注射速度方面，多项研究（包括在糖尿病患者和健康志愿者中进行的研究）表明，在100-450微升/秒的范围内，注射速度对疼痛感没有显著影响。溶液的物理化学性质方面，理想情况是使用等渗溶液（约300 mOsm/kg）。高渗溶液可能引起疼痛，建议渗透压上限不超过600 mOsm/kg。有趣的是，文章引用的一项研究指出，较高粘度（15-20厘泊）的溶液反而比较低粘度（1厘泊）的溶液疼痛感更低、更易耐受。
5. pH值与缓冲剂组成 文章建议注射剂的pH值应接近生理pH值，以减少疼痛、刺激和组织损伤。pH值低于3或高于9可能分别导致疼痛/静脉炎和组织坏死。缓冲剂常用于调节pH以优化药物的溶解度和稳定性。然而，缓冲剂本身的类型和浓度可能影响疼痛。文章回顾了相关研究：对于磷酸盐缓冲液，在pH 6时，50 mM浓度比10 mM更疼；但在pH 7时，10 mM与50 mM的疼痛感无差异。因此建议，在非生理pH下，应尽可能使用低强度的缓冲液以减轻疼痛。对于柠檬酸盐缓冲液，有证据表明其与注射疼痛相关。一项研究发现，在促红细胞生成素α制剂中，约23 mM的柠檬酸盐是引起局部疼痛的成分。另一项比较含柠檬酸盐（10 mM）和组氨酸（4.4 mM）缓冲液的人生长激素制剂的研究显示，注射后即刻柠檬酸盐引起的疼痛感更强。关于阿达木单抗（adalimumab），一些含柠檬酸盐缓冲液（7.3 mM）的制剂比不含或仅含微量（1.2 mM）柠檬酸盐的制剂报告了更多的注射部位疼痛，尽管这些研究存在注射体积、针头规格等其他变量差异的混杂因素。基于现有数据，文章建议将磷酸盐缓冲液浓度限制在10 mM以内，柠檬酸盐缓冲液浓度应低于7.3 mM，以最大程度减少潜在的疼痛加剧风险。
6. 防腐剂 对于多剂量制剂，必须添加抗菌防腐剂。文章引用一篇综述指出，苯酚和苯甲醇是肽类和蛋白质产品中最常用的两种防腐剂。在生长激素制剂中进行的比较研究表明，含苯酚（3 mg/mL）和苯甲醇（3-9 mg/mL）的制剂疼痛感相似，而含间甲酚（9 mg/mL）的制剂注射疼痛感强于含苯甲醇的制剂。
7. 结论与意义 文章总结道，皮下注射后的疼痛感受受到注射技术和溶液配方的多重因素影响。为减轻疼痛，在操作上建议使用小体积（<0.8 mL）、常温溶液并在腹部进行注射。在制剂学上，应尽可能将产品配制成等渗、生理pH的溶液，并将渗透压控制在600 mOsm/kg以下。缓冲剂的浓度需要谨慎控制，特别是磷酸盐（≤10 mM）和柠檬酸盐（<7.3 mM）。在多剂量制剂中，防腐剂的选择也需考虑，间甲酚可能比苯酚和苯甲醇引起更强的疼痛感。
文献的价值与意义 本文的价值在于首次对影响皮下注射疼痛感的众多因素进行了全面、系统的文献回顾与整合分析。它不仅涵盖了注射器械和操作实践，还深入探讨了制剂处方（渗透压、粘度、pH、缓冲剂、防腐剂）的科学细节，填补了该领域综合性指导文献的空白。文章基于大量临床研究数据，为药物研发人员优化皮下注射制剂（尤其是生物类似药和新型生物制剂）的处方设计提供了具体、量化的参考标准（如体积、渗透压、缓冲液浓度的安全阈值）。同时，也为临床医护人员和患者教育提供了最佳注射实践的证据支持，例如针头选择、注射部位优先顺序、药液温度处理等，最终目标是提升患者体验和治疗依从性。此外，文章指出了现有研究中的一些不一致之处（如注射体积与疼痛关系的研究差异可能与注射部位不同有关）和混杂因素，为未来更严谨的临床研究指明了方向。这篇综述是连接制剂科学、注射技术与临床疼痛管理的重要桥梁，对生物制药行业和临床实践具有直接的指导意义。