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骨质疏松症治疗新靶点：SCHIP1通过TAOK1激活p38 MAPK信号通路促进破骨细胞分化的机制研究

作者及机构
本研究由Furui Liu（南京医科大学附属上海第十人民医院临床医学院/云南省文山市人民医院骨科）、Muhang Tian、Sen Wang（同济大学附属上海第十人民医院骨科）、Lei Guo（上海交通大学医学院附属瑞金医院骨科/上海市创伤骨科研究所）和Fangjing Chen（同济大学附属上海第十人民医院骨科）共同完成，发表于Bone期刊2025年第200卷。

学术背景
骨质疏松症（osteoporosis）是一种以骨密度降低和骨微结构破坏为特征的代谢性疾病，其核心病理机制是骨形成（osteogenesis）与骨吸收（osteoclastic resorption）的失衡。目前临床治疗药物（如双膦酸盐）虽能抑制骨吸收，但会同时抑制骨形成，导致治疗瓶颈。因此，寻找特异性调控破骨细胞分化的分子靶点成为研究热点。

SCHIP1（Schwannomin-interacting protein-1）是Hippo信号通路和PDGFB（血小板衍生生长因子B）信号通路的关键调控因子，既往研究显示其在肿瘤和肾脏疾病中发挥作用，但其在骨代谢中的功能尚未明确。本研究首次揭示SCHIP1通过TAOK1（Thousand And One Kinase 1）激活p38 MAPK（丝裂原活化蛋白激酶）信号通路，促进破骨细胞分化，为骨质疏松治疗提供了新靶点。

研究流程与方法
1. SCHIP1在破骨细胞分化中的表达验证
- 实验对象：野生型（WT）小鼠骨髓源性巨噬细胞（BMMs）和卵巢切除（OVX）骨质疏松模型小鼠。
- 方法：
- 通过微阵列数据集（GSE235773等）分析破骨细胞分化相关基因，发现SCHIP1表达显著上调。
- 体外实验：用RANKL（核因子κB受体活化因子配体）诱导BMMs分化为破骨细胞，通过qRT-PCR和Western blot验证SCHIP1表达随时间上升（图1）。
- 体内实验：OVX小鼠股骨显微CT（μCT）显示骨量减少，免疫荧光染色证实SCHIP1与破骨细胞标志物TRAP（抗酒石酸酸性磷酸酶）共定位（图2）。

1. SCHIP1功能研究

   • 基因操作：
     
     • 敲低（shRNA）和过表达（pCDH载体）SCHIP1的BMMs。
       
     • 构建髓系细胞特异性敲除SCHIP1的小鼠（Lysm-Cre SCHIP1f/f）。
       
   • 表型分析：
     
     • 敲低SCHIP1显著减少TRAP阳性多核破骨细胞形成和骨吸收陷窝面积（图3）。
       
     • SCHIP1敲除小鼠在OVX后骨量丢失减轻（图6）。
       

2. 机制解析

   • 信号通路筛选：RNA-seq发现SCHIP1过表达上调MAP2K3（p38上游激酶），KEGG分析提示MAPK通路富集（图4）。
     
   • 蛋白互作验证：
     
     • 通过STRING数据库预测SCHIP1与TAOK1结合，Co-IP实验证实两者相互作用（图5）。
       
     • TAOK1敲除阻断SCHIP1对MAP2K3/p38的激活（图5f-g）。
       
   • 功能挽救实验：抑制p38（SB203580）或敲低MAP2K3均逆转SCHIP1促破骨细胞分化作用（图4g-j）。
     

技术亮点
- 首次建立髓系细胞特异性SCHIP1敲除小鼠模型。
- 结合单细胞转录组（RNA-seq）和蛋白质互作（Co-IP）多组学分析。

主要结果
1. SCHIP1表达与破骨细胞分化正相关
- RANKL刺激下，BMMs中SCHIP1 mRNA和蛋白水平随时间显著升高（图1e-g）。
- OVX小鼠破骨细胞中SCHIP1表达较假手术组增加2倍（图2n-p）。

1. SCHIP1调控破骨细胞分化的双向证据

   • 敲低SCHIP1使TRAP阳性细胞减少50%，而过表达使其增加2倍（图3d-f）。
     
   • SCHIP1敲除小鼠的破骨细胞数量较野生型减少60%（图6i）。
     

2. TAOK1-MAP2K3-p38轴的核心作用

   • SCHIP1与TAOK1结合后，促进TAOK1磷酸化，激活MAP2K3/p38信号（图5）。
     
   • 阻断该通路可完全抵消SCHIP1的促分化效应（图4h-j）。
     

逻辑链条
SCHIP1上调→TAOK1磷酸化→MAP2K3/p38激活→破骨细胞分化基因（如NFATc1）表达→骨吸收增强。

结论与价值
1. 科学意义
- 首次阐明SCHIP1-TAOK1-p38 MAPK轴在破骨细胞分化中的调控作用，填补了Hippo通路与骨代谢的关联空白。
- 提出“靶向SCHIP1选择性抑制破骨细胞”的新策略，避免现有药物对骨形成的负面影响。

1. 应用前景
   
   • SCHIP1抑制剂可能成为抗骨质疏松候选药物。
     
   • TAOK1/p38抑制剂（如临床已有化合物）的联合治疗潜力。
     

研究亮点
1. 创新发现
- 鉴定SCHIP1为破骨细胞分化的正向调控因子。
- 揭示TAOK1作为SCHIP1下游效应分子的新功能。

1. 方法学优势
   
   • 跨尺度研究：从基因表型（小鼠模型）到分子机制（信号通路）。
     
   • 临床相关性：OVX模型数据支持人类绝经后骨质疏松的转化价值。
     

补充价值
- 研究数据已公开（DOI:10.1016/j.bone.2025.117579），包含RNA-seq原始数据及小鼠模型构建细节。
- 作者指出未来需探索SCHIP1是否调控其他骨代谢通路（如Wnt/β-catenin）。

（报告总字数：约1800字）