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一、研究团队与发表信息
本研究由Pengcheng Zhang, Yi Jiang, Xueping Li, Yigang Xu, Tianxiang Geng, Fang Luo, Wen Li, Xu Jin, Ji Qi共同完成，团队成员来自中国医学科学院&北京协和医学院生物医学工程研究所、国家癌症中心麻醉科、南开大学生命科学学院等多个机构。研究成果发表于材料学顶级期刊《Advanced Materials》，在线发表日期为2025年（DOI: 10.1002/adma.202509444）。
二、学术背景与研究目标
科学领域：本研究聚焦创伤性脑损伤（Traumatic Brain Injury, TBI）的纳米治疗领域，结合神经血管单元（Neurovascular Unit, NVU）修复与多模态协同治疗策略。
研究背景：
TBI后的继发性损伤涉及缺血、活性氧（ROS）积累和持续免疫激活，导致长期神经功能障碍。传统单一靶点疗法（如血管再生或神经保护）效果有限，因NVU由神经元、星形胶质细胞、内皮细胞和周细胞协同构成，需多靶点干预。
研究目标：
开发一种新型多模态纳米平台（Ce-siIRAK4@NM NPs），同步靶向ROS清除、缺氧缓解和免疫调节，以修复NVU功能并减轻继发性损伤。
三、研究流程与方法
1. 纳米平台设计与合成
- 材料制备：
- 超小氧化铈纳米颗粒（Ce NPs）：通过反胶束法合成（直径≈3 nm），具有SOD（超氧化物歧化酶）和CAT（过氧化氢酶）模拟活性。
- siIRAK4递送系统：将Ce NPs与靶向IRAK4（白细胞介素-1受体相关激酶4）的siRNA封装于ROS响应性聚合物PPADT中，外覆中性粒细胞膜（NM）以增强炎症靶向性。
- 表征技术：透射电镜（TEM）、动态光散射（DLS）、SDS-PAGE验证膜蛋白完整性。
2. 体外功能验证
- 血脑屏障（BBB）穿透实验：
- 使用Transwell模型模拟BBB，bEnd.3内皮细胞与BV-2小胶质细胞共培养。结果显示NM涂层使纳米颗粒穿透效率提高5倍（激光共聚焦显微镜定量）。
- 抗氧化与促血管生成：
- Ce NPs在LPS刺激的BV-2细胞中清除ROS（DCFH-DA荧光检测），并在缺氧条件下促进bEnd.3细胞管腔形成（Matrigel实验）。
- 免疫调节：
- siIRAK4使小胶质细胞从促炎M1型（CD86+）向抗炎M2型（CD206+）极化（流式细胞术），降低TNF-α、IL-6等炎性因子（ELISA）。
3. 动物模型与治疗评估
- TBI模型：采用重量坠落法（40 g重物从5 cm高度撞击小鼠颅骨），通过改良神经严重度评分（mNSS）验证模型。
- 治疗方案：伤后0/1/2天静脉注射Ce-siIRAK4@NM NPs，对照组包括空白NPs和PBS。
- 疗效评估：
- 影像学分析：MRI显示NPs组脑水肿体积减少78%（T2加权像），ADC值恢复至接近假手术组（扩散加权成像）。
- 分子机制：Western blot证实IRAK4蛋白表达降低80%，紧密连接蛋白（ZO-1、Claudin-5）上调。
- 行为学测试：Morris水迷宫实验显示治疗组空间记忆显著改善（平台穿越次数增加2倍）。
4. 创新方法
- ROS响应性药物释放：PPADT聚合物在损伤部位高ROS环境下降解，实现按需释放。
- 中性粒细胞膜仿生递送：利用膜表面CXCR2和整合素增强BBB穿透和炎症靶向。
四、主要研究结果
1. NVU修复：
- Ce NPs催化H₂O₂分解为O₂，缓解缺氧并促进周细胞覆盖（免疫荧光显示覆盖率恢复至86%）。
- siIRAK4抑制NF-κB通路，减少小胶质细胞激活（IBA-1表达下降60%）。
神经保护：
功能恢复：
五、结论与价值
科学价值：
- 首次提出“多模态纳米调节剂”概念，通过Ce NPs与siRNA协同作用，同步解决TBI的氧化应激、缺氧和炎症三大病理环节。
- 揭示了IRAK4在TBI后继发性神经炎症中的核心调控作用。
应用价值：
- 为非侵入性TBI治疗提供新策略，临床转化潜力高（已证明生物相容性且无毒性）。
- 纳米平台设计可扩展至其他中枢神经系统疾病（如中风、神经退行性疾病）。
六、研究亮点
1. 多靶点协同：整合抗氧化、氧生成和基因沉默功能，突破单一疗法局限。
2. 仿生递送系统：中性粒细胞膜涂层实现精准靶向，跨越BBB效率优于传统载体。
3. 临床相关性：在动物模型中验证了运动、认知及电生理功能的全面改善。
七、其他重要发现
- 丘脑保护：NPs减轻远端丘脑炎症，证实继发性损伤的跨区域调控机制。
- 长效性：单次给药后48小时仍能在损伤部位维持有效浓度（IVIS成像）。
（报告总字数：约1800字）