作者： Abdurrahman Pharmacy Yusuf 等 机构： Nitte (Deemed to be University) 等 发表时间： 2026年7月30日投稿于 Molecular Medicine Reports
一、论文主题与核心观点：
该论文是一篇综述文章，系统地探讨了一个新兴的机制假说：在纤维化间质性肺病（fibrosing interstitial lung diseases，ILDs）的发病机制中，膜联蛋白A2（annexin A2，ANXA2）通过与表皮生长因子受体（epidermal growth factor receptor，EGFR）协同作用，形成一条关键的促纤维化信号通路。论文的核心观点是，虽然在癌症中ANXA2介导的EGFR信号通路已被充分证实，但在纤维化ILD中是否存在类似的机制尚未得到系统性的审视。作者整合了来自癌症生物学、炎症和纤维化领域的证据，提出ANXA2-EGFR信号轴是理解ILD中上皮-间充质转化（epithelial-mesenchymal transition，EMT）、成纤维细胞持久存活以及上皮-成纤维-免疫细胞间相互作用的一个极具前景的机制框架。
二、纤维化ILD的病理机制与ANXA2、EGFR的异常表达：
文章首先阐述了纤维化ILD的病理背景，指出其核心特征包括肺泡上皮细胞的持续性损伤、组织修复失调、慢性炎症以及过度的细胞外基质（extracellular matrix，ECM）沉积。这导致肺泡壁重构、呼吸膜增厚和气体交换障碍。在此背景下，文章回顾了ANXA2和EGFR在纤维化肺中的表达变化，引出了一个关键矛盾：多项研究证实EGFR在纤维化肺的上皮、间充质和免疫细胞中普遍上调并活化，但ANXA2的表达却呈现出高度的细胞特异性。有研究显示，特发性肺纤维化（idiopathic pulmonary fibrosis，IPF）患者的肺泡上皮细胞中ANXA2表达下调，而血管内皮细胞和成纤维细胞中表达则保留甚至上调。特别是，在IPF患者的纤维化区域（尤其是成纤维细胞聚集区）和成纤维细胞条件培养基中，检测到ANXA2高表达和细胞外分泌增加。作者据此提出一个重要的“区室化信号”模型：成纤维细胞可能是纤维化微环境中细胞外ANXA2的主要来源，而ANXA2的细胞外定位是其驱动纤维化的关键病理转变，它可能通过旁分泌方式激活邻近细胞上普遍存在的EGFR，从而整合上皮损伤反应与成纤维细胞的活化和持久性。
三、ANXA2-EGFR信号轴的核心调控作用：
文章的第三部分深入探讨了ANXA2介导EGFR信号如何参与疾病进程。作者援引大量癌症研究证据，详细阐述了ANXA2与EGFR之间的正向反馈循环机制。例如，EGFR的激活会通过Src激酶途径磷酸化ANXA2的Tyr23位点，促进其与p11蛋白结合并向细胞膜转运，而细胞膜上的ANXA2又能反过来增强EGFR信号，导致下游MAPK/ERK、PI3K/AKT等通路持续激活，从而驱动EMT、细胞迁移和侵袭。作者将这一机制与纤维化ILD联系起来，提出这一信号轴可能是调控EMT和成纤维细胞持续活化的关键。
此外，文章专门讨论了ANXA2-EGFR信号在调控细胞凋亡抗性中的作用，这是导致纤维化持续进展的一个重要特征。在IPF中，抑癌基因p53的表达呈现区室化差异：在肺泡上皮细胞中上调，而在纤维化病灶的成纤维细胞中下调。与此相反，ANXA2在成纤维细胞中高表达。基于在癌症中发现的ANXA2可通过JNK/c-Jun信号通路抑制p53依赖的凋亡机制，作者推断肺纤维化中可能存在一个由ANXA2驱动的、抑制p53介导的成纤维细胞凋亡的机制，从而使成纤维细胞获得持久存活的能力，这与上皮细胞的过度凋亡形成鲜明对比。
四、非经典的ANXA2信号通路：
文章还系统地梳理了ANXA2不依赖EGFR的其他促纤维化和促炎功能。其一，ANXA2通过抑制转录因子EB（transcription factor EB，TFEB）的活性，解除其对TGF-β表达的抑制作用，从而上调了TGF-β，直接促进ECM沉积和EMT；同时，ANXA2还能通过上调整合素连接激酶（integrin-linked kinase，ILK）来激活NF-κB通路，导致多种促炎细胞因子（如TGF-β、TNF-α、IL-6等）的大量产生。其二，分泌到细胞外的单体ANXA2可作为损伤相关分子模式，与凝血因子Xa（FXa）形成复合物，激活蛋白酶激活受体-1（PAR-1），从而通过ERK1/2信号通路显著放大炎症反应，尤其是促进IL-6的生成。其三，ANXA2还被鉴定为分泌型免疫球蛋白A（secretory immunoglobulin A，sIgA）的细胞表面受体，介导sIgA诱导的IL-6、IL-8等促炎因子在肺上皮细胞中的表达。这些发现共同将ANXA2定位为一个多功能信号枢纽，通过多种途径协同驱动肺部的炎症和纤维化。
五、ANXA2与EGFR在上皮-成纤维-免疫细胞通讯中的协调作用：
文章最后深入探讨了ANXA2和EGFR如何共同协调纤维化微环境中的多细胞交互作用。在上皮-成纤维细胞通讯方面，作者引用了最新的研究指出，由肺泡上皮细胞分泌的人类附睾蛋白4（human epididymis protein-4，HE4）能与成纤维细胞表面的ANXA2结合，激活ERK信号，从而促进成纤维细胞的增殖和迁移；同时，上皮细胞中EGFR下游的Ras-ERK信号轴也被证实能诱导成纤维细胞的旁分泌活化。在免疫-上皮/间质通讯方面，细胞外的ANXA2（单体或与p11形成的异源四聚体）能通过激活巨噬细胞和树突状细胞表面的Toll样受体2/4（TLR2/4），释放大量促炎细胞因子，构建一个促纤维化的炎症环境。同时，巨噬细胞本身也是EGFR配体的重要来源，能直接激活上皮细胞的EGFR信号。更有研究提示，从巨噬细胞释放的炎性信号可诱导上皮细胞通过Src激酶磷酸化ANXA2，进一步增强其促纤维化功能。这些发现描绘了一个复杂而精密的信号网络：成纤维细胞释放的ANXA2、上皮细胞激活的EGFR以及免疫细胞产生的细胞因子形成了一个相互放大、自我维持的前馈回路，共同驱动疾病的进展。
六、论文的意义与价值：
本综述的突出价值在于其开创性地将癌症中成熟的ANXA2-EGFR信号范式引入纤维化ILD领域，为理解这一疑难杂症的复杂发病机制提供了全新的整合性视角。尽管该信号轴在ILD中的直接相互作用尚未被最终证实，但文章通过对独立且广泛的研究证据进行逻辑串联和机制推导，成功构建了一个令人信服的假说模型，即“ANXA2-EGFR信号轴是连接上皮损伤、成纤维细胞持久存活和免疫细胞炎症反应的中心枢纽”。这不仅填补了相关综述领域的空白，更为未来的基础研究和临床转化指明了具体方向。例如，文章明确指出了亟需验证的直接相互作用、细胞特异性功能、表观遗传调控等关键知识缺口，并提出了靶向该信号轴（如使用羟氯喹或丁酸钠等）的治疗新策略，为开发更有效的抗纤维化疗法提供了重要的理论框架和研究路线图。