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GLP-1类似物司美格鲁肽（Semaglutide）减少酒精摄入并调节中枢GABA能神经传递的作用机制研究

第一作者及单位
本研究的共同第一作者为Vicky Chuong（美国国立卫生研究院NIH国家药物滥用研究所NIDA IRP）、Mehdi Farokhnia（NIH NIDA IRP）和Sophia Khom（美国斯克里普斯研究所）。通讯作者为Lorenzo Leggio（NIH NIDA/NIAAA）和Leandro F. Vendruscolo（NIH NIDA IRP）。研究于2023年6月22日发表在《JCI Insight》期刊（Volume 8, Issue 12, DOI: 10.1172/jci.insight.170671）。

学术背景
酒精使用障碍（Alcohol Use Disorder, AUD）是全球可预防死亡的主要因素之一，但现有药物治疗手段有限。胰高血糖素样肽-1（Glucagon-like Peptide-1, GLP-1）是一种肠促胰岛素激素，其受体（GLP-1R）广泛分布于中枢神经系统的奖赏相关脑区（如杏仁核中央核CeA和前边缘皮质ILC）。临床前研究表明，GLP-1类似物可减少成瘾性药物的奖赏效应，但其对AUD的作用机制尚不明确。
本研究旨在验证长效GLP-1类似物司美格鲁肽（Semaglutide）是否能通过调节CeA和ILC的GABA能神经传递，减少啮齿类动物的酒精摄入行为，并探讨其物种普适性和性别差异性。

研究流程
1. 动物模型与行为学实验
- 样本量：
- 小鼠：77只（C57BL/6J品系，雌雄各半），分为甜味/非甜味酒精组、热量/非热量溶液组。
- 大鼠：42只（Wistar品系），分为非依赖组和酒精依赖组（通过间歇酒精蒸气暴露模型诱导）。
- 实验设计：
- “昏暗饮水”（Drinking-in-the-dark, DID）：小鼠在黑暗周期接受2小时或4小时酒精溶液访问，测试司美格鲁肽（0.001–0.1 mg/kg，皮下注射）对暴饮样行为的影响。
- 操作性自我给药：大鼠通过杠杆按压获取酒精溶液，评估药物对强迫性饮酒的抑制作用。
- 运动协调性测试：通过加速旋转棒（Rotarod）和开场地实验排除药物对运动能力的非特异性影响。

1. 电生理学实验

   • 样本与记录：
     
     • 18只雄性Wistar大鼠（酒精依赖与对照各半），取脑切片记录CeA和ILC神经元的自发性抑制性突触后电流（sIPSCs）。
       
     • 使用全细胞膜片钳技术，在含GABA_A受体拮抗剂的灌流液中检测司美格鲁肽（100 nM）对突触传递的急性调控作用。
       

2. 数据分析方法

   • 行为学数据采用双向重复测量方差分析（ANOVA），电生理数据通过单样本t检验比较基线差异。
     

主要结果
1. 行为学层面
- 剂量依赖性酒精摄入减少：
- 小鼠模型中，所有剂量司美格鲁肽均显著降低甜味酒精摄入（p < 0.0001），非甜味酒精组在0.01–0.1 mg/kg时效果显著（p < 0.001）。
- 大鼠依赖模型中，仅最高剂量（0.1 mg/kg）减少酒精摄入（p = 0.0007），且无性别差异。
- 非特异性消耗抑制：药物同时减少其他溶液（如水、糖精、麦芽糊精）的摄入，提示其作用可能通过调节食欲或渴觉通路实现。

1. 电生理学层面
   
   • 增强GABA释放：在未接触酒精的大鼠中，司美格鲁肽显著增加CeA（130.7% ± 9.2%, p = 0.008）和ILC（140.1% ± 11.2%, p = 0.007）的sIPSC频率。
     
   • 酒精依赖状态的异质性：依赖大鼠的神经元出现双向反应——部分细胞GABA释放增加，另一部分减少，整体无统计学差异（p > 0.05）。
     

结论与价值
1. 科学意义：
- 首次证明司美格鲁肽可通过调控CeA和ILC的GABA能突触传递减少酒精摄入，为GLP-1R作为AUD治疗靶点提供了直接神经生物学证据。
- 揭示了酒精依赖状态对GLP-1信号通路的修饰作用，提示个体化治疗需考虑神经适应差异。

1. 应用前景：
   
   • 司美格鲁肽的长效性（人类半衰期183小时）和口服剂型（FDA已批准）为其临床转化提供优势。
     
   • 对于AUD与代谢疾病共病患者（如肥胖），可能实现“双重疗效”。
     

研究亮点
1. 多物种多模型验证：涵盖小鼠暴饮、大鼠依赖诱导饮酒等不同行为范式，增强结果可靠性。
2. 机制深度解析：结合行为学与电生理学，明确了CeA/ILC-GABA通路的关键作用。
3. 性别差异分析：所有行为学实验均纳入雌雄性动物，证实药物效果无性别偏向性。

其他发现
- 司美格鲁肽不影响血酒精浓度（BALs）或运动协调性，排除了药物-酒精药代动力学相互作用的干扰。
- 作者提出未来需研究其他脑区（如孤束核NTS）在GLP-1调控酒精摄入中的作用，并扩展至雌性动物的电生理实验。

（报告全文约2400字）