本研究由Antonis Pikoulas、Ioannis Morianos、Vassilis Nidris（并列第一作者）以及Georgios Chamilos（通讯作者）等来自希腊克里特大学医学院、研究与技术基金会分子生物学与生物技术研究所，联合美国、印度、法国、西班牙、德国、比利时等多个国家的众多研究机构组成的国际团队共同完成。该研究成果以题为“Albumin orchestrates a natural host defence mechanism against mucormycosis”的论文形式，于2026年1月15日发表在Nature期刊（第649卷）。
研究的学术背景聚焦于毛霉菌病（Mucormycosis）这一由毛霉目（Mucorales）真菌引起的新兴、危及生命的侵袭性真菌感染领域。毛霉菌病病死率极高（总体超过50%，播散性感染接近100%），且治疗手段有限。其一个独特的流行病学特征是，代谢紊乱患者（如控制不佳的糖尿病、酸中毒、营养不良以及COVID-19诱导的免疫代谢失调）构成了感染的主要风险人群，但其背后的机制尚不完全清楚。这表明，宿主可能存在未被充分认识的代谢性防御效应物，能够提供针对此类感染的保护性免疫。同时，白蛋白（Albumin）作为血清中最丰富的蛋白质，在多种易患毛霉菌病的代谢性疾病中常出现严重的低白蛋白血症（Hypoalbuminaemia）。基于此，本研究旨在探究白蛋白在宿主防御毛霉菌病中可能扮演的角色及其具体作用机制，从而为理解毛霉菌病的发病机理和开发新的防治策略提供线索。
研究的详细工作流程可概括为七个相互关联的步骤，从临床观察到基础机制，再到体内功能验证。
第一步，临床队列观察与关联性分析。研究者首先回顾性分析了三个独立的毛霉菌病患者队列：美国一家大型癌症中心的血液系统恶性肿瘤患者（n=81）、印度昌迪加尔PGIMER医院以糖尿病和COVID-19为主要风险因素的患者（n=101），以及法国Ambizygo研究队列（n=26）。结果显示，与匹配的患有细菌性肺炎或侵袭性曲霉病的对照组患者相比，发生肺毛霉菌病的患者确诊时血清白蛋白水平显著更低。更重要的是，严重低白蛋白血症（≤2.5 g/dL）是这三个不同队列中毛霉菌病患者不良预后的独立预测因子（通过多变量生存分析证实）。这表明白蛋白水平与毛霉菌病的发生和结局存在强关联。
第二步，体外验证白蛋白对毛霉菌的特异性抑制作用。为了建立因果关系，研究者在体外进行了功能性实验。他们发现，健康人血清能抑制毛霉菌（以罗氏根霉R. delemar为代表）的菌丝生长，而毛霉菌病患者的血清则几乎丧失了这种抑制能力。当使用亲和层析法特异性去除健康人血清中的白蛋白后，血清的抗真菌活性选择性丧失（仅针对毛霉菌，对烟曲霉无影响）。反之，从健康人血清中纯化出的人血清白蛋白（HSA），或在培养基中添加生理浓度（~3.5-4.5 g/dL）的商品化牛血清白蛋白（BSA）或治疗用HSA，均能强烈抑制包括罗氏根霉、小孢根霉、伞枝横梗霉等多种临床分离毛霉菌株的生长，但对其他常见病原体（如曲霉、念珠菌、细菌）无效。这表明白蛋白具有针对毛霉菌的特异性、可逆的抗真菌活性。
第三步，揭示白蛋白的抗真菌效应物是结合的自由脂肪酸（Free Fatty Acids， FFAs）。研究者排除了白蛋白通过直接结合真菌细胞或螯合必需营养素起作用的可能性。通过将含白蛋白的培养液过滤（3 kDa分子量截留），发现滤液（含小分子成分）仍保留完全的抗真菌活性。脂质组学分析发现，该活性滤液中富含生理浓度的中、长链自由脂肪酸（如棕榈酸、油酸）。功能实验证实，纯化的血清FFAs在生理浓度下具有抗毛霉菌活性。关键证据是：用活性炭去除白蛋白上结合的FFAs后，白蛋白的抗真菌活性完全消失；而将FFAs（如油酸）重新负载到去除了FFAs的白蛋白上，其活性得以完全恢复。因此，白蛋白的抗真菌作用是通过结合、溶解、运输并释放其携带的FFAs实现的。
第四步，发现白蛋白通过保护FFAs免于氧化而维持其活性，并揭示毛霉菌病患者血清中FFAs氧化的异常。脂质组学分析显示，毛霉菌病患者的血清以及易感患者（如肝硬化、血液系统恶性肿瘤患者）的血清中，氧化型FFAs的比例显著高于匹配的对照组。进一步实验证实，化学氧化处理的油酸其抗真菌活性下降了100多倍。机制研究表明，氧化会阻碍FFAs被真菌细胞摄取。更重要的是，白蛋白凭借其抗氧化特性，能有效保护其结合的FFAs免于氧化，从而维持其抗真菌效能。研究还发现，糖尿病相关的白蛋白糖基化修饰会削弱其结合FFAs的能力，导致FFAs解离和活性丧失，这为糖尿病易患毛霉菌病提供了新的分子解释。
第五步，探究白蛋白/FFAs在体内对毛霉菌致病力的调控作用。研究者使用免疫健全小鼠肺感染模型，发现与在普通培养基中预孵育（使其孢子肿胀）的毛霉菌相比，在含生理浓度白蛋白的培养基中预孵育的毛霉菌，其体内致病力几乎完全丧失，表现为小鼠存活率大幅提高，肺部组织坏死和真菌负荷显著降低。重要的是，白蛋白预暴露并未抑制真菌在肺内的早期萌发，而是抑制了其致病力。RNA测序（RNA-seq）分析显示，白蛋白处理在3小时内即引起毛霉菌基因表达的广泛变化：蛋白合成通路被广泛抑制，同时氧化应激反应和脂代谢通路被诱导。通过O-炔丙基-嘌呤霉素（OP-puro）掺入实验证实，白蛋白或其中的关键FFA（如辛酸）能在2小时内几乎完全抑制毛霉菌新生蛋白的合成。特别值得注意的是，毛霉菌的关键毒力因子——真菌毒素Mucoricin和入侵蛋白Coth3的转录和蛋白表达被白蛋白显著下调。使用Mucoricin基因沉默株进行感染实验，证实了该毒素在致病中的关键作用。这些结果说明，白蛋白通过其结合的FFAs抑制毛霉菌的蛋白质合成，从而下调其关键毒力因子的表达，使其在体内呈现低毒力状态。
第六步，在基因敲除小鼠模型中验证白蛋白在宿主防御中的关键作用。研究者使用了人源化的白蛋白与新生儿Fc受体（FcRn）双敲除、并转入人FcRn的转基因小鼠模型（Alb−/−）。结果显示，Alb−/−小鼠对罗氏根霉的播散性和肺部感染高度易感，但他们对烟曲霉（在中性粒细胞减少模型中）和白色念珠菌的感染易感性则与野生型（Alb+/+）小鼠无异。这表明白蛋白的防御作用对毛霉菌具有特异性。从Alb−/−小鼠获取的血清和支气管肺泡灌洗液的抗毛霉菌活性显著降低，其血清中非氧化FFAs的含量也较低。最关键的是，无论是预防性还是感染早期治疗性给予无FFA的纯化人白蛋白，都能完全恢复Alb−/−小鼠对肺毛霉菌病的抵抗力，并提升其血清的抗真菌活性。这为白蛋白的治疗潜力提供了直接证据。
第七步，数据整合与模型提出。研究对所有数据进行了整合分析，并提出了一个解释毛霉菌病独特流行病学特征的发病模型。
研究的主要结果是系统性地揭示了白蛋白通过其结合的FFAs调控毛霉菌致病力，从而构成宿主天然防御新机制的完整证据链。从临床关联（结果一），到体外特异性抑制的确认与效应物FFAs的发现（结果二、三），再到氧化对FFAs活性的影响及患者血清异常（结果四），接着是体内致病力抑制与蛋白合成-毒力因子下调的机制阐明（结果五），最后在基因敲除模型中完成功能验证和治疗潜力的展示（结果六）。每一步的结果都为下一步提供了逻辑前提和验证方向，最终汇聚成一个清晰、坚实的科学结论。
研究的结论是：本研究首次发现并阐明了一种由白蛋白主导的天然宿主防御机制，用于对抗毛霉菌病。白蛋白通过结合、保护并释放自由脂肪酸（FFAs），这些FFAs被毛霉菌摄取后，通过抑制其全局蛋白质合成，特异性地下调关键毒力因子的表达，从而在体内“迫使”病原体进入低毒力状态。严重的低白蛋白血症或白蛋白功能受损（如糖基化）会导致FFAs氧化失活，从而破坏这一防御机制，增加宿主对毛霉菌病的易感性。
该研究具有重要的科学价值与应用价值。在科学层面，它揭示了一个全新的、代谢调控与天然免疫交叉的宿主-病原体互作范例，将一种常见的血清蛋白和基础代谢物（FFAs）的功能与特异性病原体的致病程序直接联系起来，为理解“代谢性易感性”提供了分子机制。在应用层面，研究指出血清白蛋白水平可作为一个简便、廉价的生物标志物，用于毛霉菌病高危患者的风险分层和预后预测。更重要的是，研究结果为通过纠正低白蛋白血症（如输注白蛋白）来预防或辅助治疗毛霉菌病这一低成本策略，提供了坚实的临床前理论依据和实验支持，具有直接的转化医学潜力。
本研究的亮点在于：1. 重要的原创性发现：首次系统阐明白蛋白-FFAs轴作为宿主防御毛霉菌病的核心机制，这是一个全新的概念。2. 从临床到基础的完整闭环：研究始于临床观察，通过系列严谨的体外和体内实验深入机制，最终在基因敲除动物模型和潜在治疗策略上得到验证，并回归到解释临床现象，逻辑链条完整。3. 机制新颖：不是简单的杀菌或抑菌，而是通过抑制蛋白合成来“重编程”真菌的致病性，这是一种更精细的宿主干预策略。4. 对流行病学特征的合理解释：成功地将糖尿病、营养不良等代谢异常通过白蛋白糖基化、低白蛋白血症和FFAs氧化等机制，与毛霉菌病易感性联系起来。5. 强大的转化潜力：直接指向了白蛋白水平监测和补充这一已有成熟临床应用的手段，作为新的防治思路，可快速进入临床评估。
此外，研究还提示，白蛋白的这种抗氧化保护作用可能对其他血清脂质也有影响，其更广泛的免疫代谢功能值得进一步探索。同时，研究也从进化角度提出了有趣的观点，将白蛋白独特的脂质结合特性与调控普遍存在的产毒素植物病原真菌的致病力联系起来，为理解脊椎动物白蛋白的进化压力提供了新视角。