可穿戴血糖监测与植入式药物递送系统用于糖尿病管理的综述报告
作者与发表信息
本综述由普渡大学（Purdue University）Weldon生物医学工程学院的Jinyuan Zhang、Jian Xu、Jongcheon Lim、James K. Nolan，以及Weldon生物医学工程学院、机械工程学院、材料工程学院的Hyowon Lee和Chi Hwan Lee共同撰写。其中Jinyuan Zhang和Jian Xu为共同第一作者。该文发表于《Advanced Healthcare Materials》期刊，在线发表日期为2021年，文献号为2100194。
一、 糖尿病管理的现状与挑战
文章开篇指出，全球糖尿病护理成本每年超过1万亿美元，仅美国就花费超过3270亿美元。糖尿病是一种因胰岛素分泌不足（1型）或胰岛素抵抗（2型）导致的慢性疾病，已成为全球主要死因之一，预计到2030年全球成人糖尿病患者将增至4.39亿。慢性高血糖和葡萄糖毒性会引发心血管疾病、失明、神经病变和肾病等严重并发症。尽管连续血糖监测系统（Continuous Glucose Monitoring, CGM）和胰岛素泵等技术已取得进展，但过去几十年来，糖尿病管理的核心技术并未发生根本性改变。
目前，指尖采血是应用最广泛的自监测方法，但其具有疼痛、不便和测量间断等局限。植入式CGM设备可进行连续的血糖监测，但其侵入性、需要定期校准以及由生物污染导致的传感器漂移等问题仍未解决。因此，业界对于能够进行可靠、微创或无创、连续监测葡萄糖水平的新型设备需求日益迫切。
二、 基于不同体液的可穿戴葡萄糖传感器
针对上述需求，文章重点综述了基于不同非血液体液进行葡萄糖监测的可穿戴传感器技术，包括它们的活性材料、基本结构和工作原理。这些传感器通过探测泪液、唾液、组织间液（Interstitial Fluid, ISF）和汗液中的葡萄糖水平，实现对血糖水平的无创、非侵入式、实时分析。
基于组织间液（ISF）的传感器：ISF中的葡萄糖浓度与血糖浓度具有高度线性相关性。提取ISF主要采用两种方法：一是反向离子电渗法（Reverse Iontophoresis），通过施加电场诱导葡萄糖分子迁移至皮肤表面；二是微针阵列，通过刺穿角质层直接提取ISF。例如，一种厚度仅为3微米的“纹身”式超薄传感器，通过“沙丘”纳米结构确保与皮肤的紧密贴合，利用反向离子电渗法实现了高保真度的ISF收集与分析。另一项研究则通过路径选择性像素阵列平台来固定ISF的提取面积和体积，以消除因毛囊密度不同导致的葡萄糖浓度稀释差异，实现了定量化读数。将此技术与铂金属化并功能化（葡萄糖氧化酶，GOx）的环氧基微针阵列集成，可在手臂上进行CGM，其测量结果与商用毛细血管血糖仪高度相关。然而，ISF传感器面临葡萄糖变化相较于血糖存在时间滞后的问题，这在处理高血糖和低血糖等紧急情况时可能带来风险。此外，反向离子电渗法所需的大电流可能引起皮肤刺激，且离子电渗技术的提取路径易受汗腺影响。
基于汗液的可穿戴传感器：汗液腺体分布广泛，汗液与血糖浓度之间存在强相关性。汗液的收集主要依靠嵌入微流控通道的贴片。例如，一种比色传感贴片通过毛细爆破阀控制汗液流入多个微储液池，与比色试剂反应，再通过数字图像分析进行定量检测。另一种策略是使用汗液中的乳酸作为生物燃料，构建自供能的传感器贴片，即“电子皮肤”，实现在无电池情况下对葡萄糖等多种生物标志物的连续监测。一个新兴趋势是将传感器与药物递送单元结合，形成闭环系统。例如，将基于石墨烯的葡萄糖传感器与涂有相变材料的温敏可降解微针集成，实现了监测与透皮药物递送（二甲双胍）的一体化。此外，还有将传感器嵌入织物平台的设计，如利用金纳米颗粒和还原氧化石墨烯-聚氨酯复合纤维制造的高灵敏度传感器，可穿戴在衣物上进行汗液葡萄糖监测。汗液传感器的主要挑战在于汗液分泌速率低且多变，导致难以收集到足够样本进行可靠分析。
基于唾液的可穿戴传感器：唾液易于获取，且与血糖水平存在显著相关性。传感器主要集成在口腔护具、牙齿贴片或奶嘴上。例如，集成无线通信系统的口腔护具传感器，可检测涵盖人类唾液糖浓度范围的葡萄糖水平，并使用醋酸纤维素膜排除抗坏血酸、尿酸等干扰物。一种更隐蔽的“牙齿”贴片式传感器采用耦合开口谐振环结构，当唾液葡萄糖浓度升高时，唾液的有效介电常数降低，进而导致传感器的谐振频率升高，通过无线方式实现检测。针对婴儿人群，一种基于奶嘴的丝网印刷传感器可检测餐后唾液葡萄糖的实时波动。唾液传感器面临的主要挑战是克服食物残渣、代谢产物或牙龈出血等杂质带来的干扰，以及因咀嚼和味觉刺激导致的唾液成分变化。此外，长时间佩戴护具或牙齿贴片可能引起不适。
基于泪液的可穿戴传感器：泪液不断更新，其葡萄糖浓度与血糖水平显著相关。传感器平台主要是眼镜和隐形眼镜。安装在眼镜鼻托上的微流控装置可收集泪液并通过电化学酶法测量葡萄糖，避免了与眼球的直接接触，但需要对眼睛进行外部刺激以获取足够量（超过10微升）的泪液。隐形眼镜是与角膜接触最亲密的平台。一种方案是在镜片内嵌入微流控通道和比色传感器，通过智能手机和算法分析颜色变化来实现无需电源的半定量监测。另一种方案是集成可拉伸、半透明的谐振式电感-电容-电阻（Resistance-Inductance-Capacitance, RLC）电路，当葡萄糖结合到石墨烯上时，电路电阻减小，反射系数增大，通过近场电磁耦合实现无线无源传感。更集成的设计还包括无线能量传输线圈和微型发光二极管，可在检测到高血糖时发出警报。泪液传感器面临的巨大挑战包括：必须满足光学透明性、机械柔软性和生物相容性以保障视力和角膜安全；角膜极为敏感，长期监测受限，尤其睡眠期间；糖尿病患者角膜损伤愈合慢，使用隐形眼镜需格外谨慎。此外，泪液与血糖浓度的确切相关性仍需深入研究。
三、 植入式胰岛素递送系统
文章第二部分聚焦于能够与传感器形成闭环的植入式药物递送系统，主要包括胰岛素泵、葡萄糖响应性材料和胰岛移植。
胰岛素泵与闭环控制算法：胰岛素泵分为传统泵、贴片泵和植入泵。植入式泵通过腹膜内输注胰岛素，利于肝脏快速吸收，能实现更稳定持久的血糖控制，但面临成本高、需要定期补充和冲洗维护、以及异物反应导致的感染和堵塞等挑战。研究者通过一氧化氮释放涂层、纳米柱状结构表面等改性方法来改善植入物的生物相容性。闭环系统的关键在于精确的控制算法。目前已开发出比例积分微分、模型预测控制和模糊逻辑等算法，并结合心率、体温等多传感器信息和大数据来优化胰岛素输注。美敦力公司的MiniMed 670G是首个获美国食品药品监督管理局（Food and Drug Administration, FDA）批准的混合闭环胰岛素泵，多项临床试验证明了其有效性。此外，还出现了开源性的人工胰腺系统，允许患者利用现有设备自行构建个性化闭环系统，但网络安全问题值得关注。
响应性胰岛素释放系统：该类系统旨在模拟胰岛β细胞的功能，根据葡萄糖浓度从预植入的储库中按需释放胰岛素。被动释放主要利用葡萄糖氧化酶（GOx）、苯硼酸（Phenylboronic Acid, PBA）或葡萄糖结合分子（如伴刀豆球蛋白A）来实现。例如，GOx将葡萄糖氧化为葡萄糖酸，产生的酸性微环境可使pH敏感的水凝胶降解或溶胀，从而释放胰岛素。PBA则可逆结合葡萄糖，改变聚合物的电荷状态，导致水合度或静电作用变化而释放胰岛素。主动释放则通过外部刺激如磁场、超声、光照等触发胰岛素释放。例如，超声可显著提高纳米胶囊内胰岛素的释放速率，实现按需给药；磁力驱动的无电池植入泵能以高重复性进行剂量释放。但磁力设备与核磁共振成像等磁场环境存在干扰风险。此外，透皮微针作为一种新兴的胰岛素递送方式，具有微创、无痛的优势。可将PBA水凝胶或载药生物墨水制成微针，实现葡萄糖响应或温控响应的药物释放，甚至可与葡萄糖监测模块集成，构成诊断治疗一体化的闭环贴片。
胰岛移植与封装：这是一种通过移植分泌胰岛素的胰岛β细胞来根治糖尿病的生物闭环方法。细胞封装技术是实现功能性和免疫保护的关键，即在胰岛周围形成一层选择透过性屏障，允许营养物质和代谢物交换，同时阻挡免疫细胞和抗体等攻击。微封装每个胶囊内包裹少量细胞，表面积体积比大，利于物质交换，但生产均一性难控制。宏封装将所有细胞置于较大的腔室内，易于制造、监控和回收，但物质扩散受限。例如，一种名为TRAFFIC的装置将胰岛封装于用尼龙线增强的藻酸盐水凝胶中，植入小鼠腹腔后7个月未出现纤维化，并在糖尿病大鼠模型上实现了长达4个月的正常血糖。另一种使用具有精确孔径的聚碳酸酯膜和抗生物污损涂层的宏封装装置，成功地在糖尿病小鼠体内维持了超过75天的血糖正常。3D同轴打印技术也被用于制造具有宏观多孔结构和核-壳结构的封装体，以利于氧和营养物质扩散，并让支持细胞包裹在胰岛外。
四、 结论与展望
文章最后指出，可穿戴血糖传感器和植入式药物递送系统的进步为糖尿病患者拓展了治疗选择。将这两类设备耦合形成的完全闭环系统，有望使患者无论在日常活动还是睡眠时都能获得持续、自主的血糖管理。然而，两大领域仍面临各自的挑战。可穿戴传感器的主要挑战在于确保非血液体液测量的准确性、长期稳定性、可重复性，并解决与血糖变化的滞后相关性问题。植入式药物递送系统的主要挑战则是生物安全性和生物相容性，尤其要防止响应性释放时的胰岛素意外突释，以及优化植入部位以加快胰岛素吸收。总体而言，鉴于糖尿病护理的迫切需求，这两项前沿技术的持续发展至关重要。