该研究由瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）环境医学研究所的 Jeroen de Bont 与德国亥姆霍兹慕尼黑中心（Helmholtz Zentrum München）流行病学研究所的 Regina Pickford 作为共同第一作者，Annette Peters 与 Petter Ljungman 作为共同通讯作者领导完成。研究团队来自瑞典、德国、西班牙、希腊、瑞士、荷兰、英国和意大利的多个研究机构，成果发表于期刊《Environment International》2023年第179卷，文章编号108136，于2023年8月9日在线发表，文章为开放获取。
心血管疾病占全球死亡原因的31%，其中脑卒中（stroke）是心血管疾病死亡的主要原因之一。脑卒中是一种多因素疾病，由遗传因素与行为危险因素、环境暴露等非遗传因素相互作用导致。既往流行病学研究已证实空气污染对脑卒中的不良效应，部分研究也报道了绿色空间对脑卒中的保护作用。然而，关于长期暴露于环境温度与脑卒中关联的文献仍然有限，且结果不一致。以往绝大多数研究仅分析单一环境暴露的效应，但人群实际上持续暴露于空气污染、缺乏自然环境、气温升高等多种环境因素的混合物之中。单一暴露模型无法反映真实世界中多种暴露的复杂交互作用。因此，本研究在欧洲“城市环境暴露组学工具促进健康生活”（EXPANSE）项目框架下，采用暴露组学方法，同时评估空气污染、建成环境与气温三大环境暴露域对脑卒中发病率的长期效应。研究的核心假设是：较高的空气污染暴露、较少的绿色空间与较多的灰色空间、较高的夏季平均温度以及较大的室外温度波动会增加缺血性脑卒中的发病风险。
研究纳入了来自3个传统成人队列和4个行政管理队列的数据。传统成人队列包括瑞典的CEANS研究、荷兰的EPIC-NL研究以及德国的KORA研究，这些队列招募了参与者并进行定期随访，拥有丰富的个体层面风险因素信息。行政管理队列包括西班牙加泰罗尼亚地区队列、希腊全国队列、意大利罗马全市队列以及瑞典全国队列，这些队列通过将人口普查行政数据与国家卒中发病及死亡登记数据库链接而成，样本量巨大但个体信息较少。研究总样本量超过1531万参与者，共随访9479万余人年，期间发生519,666例卒中事件。入组标准要求参与者在基线前至少3年内无卒中或冠心病史，传统队列基线招募期为1992年至2004年，行政管理队列基线介于2010年至2014年之间。
所有环境暴露均在参与者基线居住地址进行评估，采用统一的暴露评估方案。
空气污染暴露域包括细颗粒物（PM2.5）、二氧化氮（NO2）、黑碳（BC）和臭氧（O3）。研究使用2010年建立的欧洲土地利用回归模型对各污染物进行估计，模型空间分辨率为100米×100米。交叉验证显示模型R²分别为：PM2.5为66%，NO2为58%，BC为51%，O3为60%。
建成环境暴露域通过三种指标进行表征。绿色度采用归一化植被指数（NDVI）衡量，数据来自2019年MODIS的MOD13Q1产品，空间分辨率为250米。灰色空间采用2015年哥白尼土地监测服务的不透水面密度图，分辨率为100米，表示每个面积单位内土壤封闭的百分比。蓝色空间以居住地址到最近水体的欧氏距离为指标，基于欧盟水文地图（EU-Hydro）数据计算。
气温暴露域使用2010年ECMWF ERA5-Land再分析数据，分辨率为11千米×11千米。将逐日气温数据按冷暖季节聚合，冷季为1月至3月及10月至12月，暖季为4月至9月，分别计算各季节的均值和标准差，共获得4个温度指标。
研究采用两种互补的分析策略。第一步是单暴露模型，以年龄作为时间尺度，使用Cox比例风险模型逐一评估每种环境暴露与卒中发病的关联。研究构建了3个逐步调整混杂因素的模型：模型1调整年龄、性别、基线年份和亚队列（如适用），全国性队列额外调整NUTS-1区域指标；模型2进一步调整个体层面的生活方式与社会经济变量（传统队列包括婚姻状况、体重指数、吸烟状态及强度、就业状态和教育水平，行政管理队列则根据数据可用性调整不同的个体变量）；模型3额外纳入邻里层面的社会经济地位变量，作为主分析模型。第二步是主成分分析，在3个先验定义的暴露域内分别进行主成分分析，选择能解释至少80%方差的主成分，并将其作为线性变量纳入Cox回归模型。为检验结果的稳健性，研究还进行了多种敏感性分析，包括双暴露模型、暴露三分位数的非线性趋势检验、双组分模型以及多组分模型。分析完成后，按队列类型分别进行随机效应荟萃分析，并计算I²统计量评估研究间异质性。
在空气污染方面，NO2和BC在两类队列中均显示与卒中发病率增加相关。传统成人队列中NO2每增加10 μg/m³，卒中风险变化百分比为8.9%（95%CI：−0.4至18.9），行政管理队列为2.1%（95%CI：0.7至3.5）。PM2.5仅在行政管理队列中观察到正向关联，传统队列中出现了负向关联，主要受瑞典CEANS和荷兰EPIC-NL研究的驱动。暖季O3在两类队列中均与卒中发病率呈负相关。
在建成环境方面，NDVI每增加0.1个单位，传统成人队列卒中风险变化为−5.9%（95%CI：−10.6至−0.9），行政管理队列为−1.0%（95%CI：−1.9至−0.1）。不透水面比例的增加与卒中发病率增加相关，这一关联在行政管理队列中更为明确。蓝色空间距离未显示出一致的关联模式。
在气温方面，暖季温度升高在行政管理队列中与卒中风险轻微增加相关，每升高1°C风险变化为1.4%（95%CI：1.1至1.6），但传统队列的置信区间极宽。冷季温度及冷暖季温度标准差均未观察到统计学显著的关联。行政管理队列荟萃分析的异质性（I²为70%至98%）明显高于传统成人队列（约0%）。
空气污染域的第一主成分在大多数队列中解释了75%至92%的变异，所有队列中PM2.5、NO2和BC均为正向载荷，O3为负向载荷。该成分与卒中发病率增加一致相关，传统队列风险变化为2.4%（95%CI：−0.8至5.7），行政管理队列为0.8%（95%CI：−0.2至1.8）。
建成环境域的第一主成分以NDVI正向载荷和不透水面负向载荷为特征，解释57%至64%的变异。该成分在两类队列中均显示保护性效应，传统队列风险变化为−2.0%（95%CI：−5.9至2.0），行政管理队列为−1.1%（95%CI：−2.0至−0.3）。反映蓝色空间距离的第二主成分未显示显著性关联。
气温域的主成分在不同队列间略有差异，但均未与卒中发病率呈现显著关联或一致趋势。敏感性分析中，将空气污染域对建成环境域进行调整后，传统队列中的效应估计有所减弱，行政管理队列减弱程度较小。在双组分和多组分分析中，仅高绿色与低灰色空间的组合保持与卒中发病率的独立显著关联。
该研究通过纳入超过1500万欧洲参与者的数据，同时采用单暴露模型和主成分分析两种策略，证实了长期暴露于NO2和BC等空气污染物与卒中发病率增加相关，而较高的绿色空间水平和较低的不透水面水平具有保护作用。研究未观察到蓝色空间距离或长期温度参数的明确效应。
研究的科学价值在于：其一，采用暴露组学的多暴露分析框架，超越了传统的单一污染物研究范式，更贴近真实世界的人群暴露状况；其二，同时纳入传统队列和行政管理队列，在利用行政管理队列大样本优势的同时，通过传统队列的丰富个体信息验证关联的稳健性，实现了两种研究设计的三角验证；其三，在欧洲范围内采用统一的暴露评估方案，减少了方法学异质性对结果的影响。
在应用价值方面，研究结果为政策制定者和城市规划者提供了可操作的证据：减少空气污染、增加城市绿色空间、控制灰色空间的过度扩张，这些措施不仅有助于降低卒中疾病负担，也是构建健康宜居城市的关键要素。研究建议未来应进一步纳入噪声、夜间光照等更多环境暴露因素，并探索其交互作用对心血管疾病发生发展的影响。
该研究的突出亮点包括：第一，采用主成分分析提取暴露域内的混合物原型，在降低暴露间高相关性的同时捕捉了混合暴露的联合效应，这一方法学创新为环境暴露组学研究提供了可借鉴的分析框架。第二，研究横跨欧洲七个国家和地区，覆盖了从北欧到南欧的不同气候区和城市结构，增强了研究结果的泛化性和政策参考价值。第三，研究发现绿色空间与灰色空间的组合效应对卒中具有独立的保护作用，即使在调整空气污染后依然显著，这一发现凸显了城市建成环境在心血管健康中的独立重要性，为“城市作为健康干预手段”的理念提供了实证支持。