学术研究报告：脂肪组织在体重减轻后保留肥胖的表观遗传记忆

第一作者及研究机构
本研究由Laura C. Hinte、Daniel Castellano-Castillo等12位作者共同完成，主要研究团队来自瑞士苏黎世联邦理工学院（ETH Zurich）的食品、营养与健康研究所（Institute of Food, Nutrition and Health），合作机构包括瑞典卡罗林斯卡医学院（Karolinska Institutet）和德国莱比锡大学（University of Leipzig）。研究成果于2024年12月12日发表在Nature期刊（第636卷，第457-465页）。

学术背景
肥胖及其相关代谢疾病是全球健康的重要挑战。尽管通过饮食、手术或药物干预可实现短期体重减轻（weight loss, WL），但长期维持体重仍面临困难，部分原因可能与脂肪组织（adipose tissue, AT）保留的“肥胖记忆”（obesogenic memory）有关。此前研究发现，肥胖状态可能通过表观遗传机制（epigenetic mechanisms）在细胞中留下持久印记，但具体机制尚不明确。本研究旨在通过单核RNA测序（single-nucleus RNA sequencing, snRNA-seq）和表观遗传分析，揭示人类和小鼠脂肪组织在体重减轻后仍保留的转录和表观遗传变化，并探讨其对代谢功能的影响。

研究流程
1. 人类脂肪组织样本分析
- 研究对象：从三个独立研究中获取皮下脂肪（subcutaneous AT, scAT）和内脏脂肪（omental AT, omAT）样本，包括健康体重个体（lean）、肥胖患者（obese）及接受减重手术（bariatric surgery, BAS）后体重显著减轻（BMI降低≥25%）的患者。样本量：omAT（n=5 lean, n=8 obese）；scAT（n=5 lean, n=5 obese）。
- 实验方法：对样本进行snRNA-seq，鉴定18种细胞类型（如脂肪细胞、脂肪祖细胞、免疫细胞等），分析肥胖状态和减重后的转录组变化。
- 数据分析：通过差异表达基因（differentially expressed genes, DEGs）分析和基因集富集分析（gene set enrichment analysis, GSEA），发现肥胖相关的转录变化在减重后仍持续存在，尤其是脂肪细胞中代谢和炎症相关通路。

1. 小鼠模型验证

   • 实验设计：雄性C57BL/6J小鼠分为高脂饮食（high-fat diet, HFD）和低脂饮食（chow diet）组，喂养12或25周后切换为标准饮食以模拟减重过程。
     
   • 生理指标检测：监测体重、葡萄糖耐受性、胰岛素敏感性、肝脏甘油三酯水平等。
     
   • 单细胞转录组与表观遗传分析：对附睾脂肪组织（epididymal AT, epiAT）进行snRNA-seq，结合染色质可及性（ATAC-seq）和组蛋白修饰（H3K4me3、H3K27me3等）分析，揭示肥胖诱导的表观遗传变化在减重后的持久性。
     

2. 功能实验

   • 体外脂肪细胞功能：分离小鼠脂肪细胞，检测葡萄糖和棕榈酸摄取能力，发现减重后脂肪细胞的代谢功能仍未完全恢复。
     
   • 二次肥胖挑战：减重小鼠重新接受HFD喂养，表观遗传记忆加速了体重反弹和代谢紊乱。
     

主要结果
1. 人类脂肪组织的转录记忆
- 肥胖患者的脂肪细胞在减重后仍保留大量DEGs，尤其是代谢相关基因（如IGF1、LPIN1）表达下调，而炎症和纤维化通路基因上调。
- 单细胞分析显示，脂肪祖细胞和免疫细胞也表现出类似的持久性转录变化。

1. 小鼠模型的表观遗传记忆

   • HFD喂养的小鼠在减重后，脂肪细胞的启动子（promoter）和增强子（enhancer）区域仍保留异常的组蛋白修饰（如H3K4me3富集于炎症基因，H3K27me3缺失于代谢基因）。
     
   • 这些表观遗传变化与转录失调相关，并能在二次HFD喂养时快速引发病理反应。
     

2. 功能影响

   • 减重后脂肪细胞的葡萄糖和脂质摄取能力异常，且脂肪祖细胞分化能力受损。
     
   • 表观遗传记忆可解释“溜溜球效应”（yo-yo effect），即减重后易反弹的生理机制。
     

结论与意义
本研究首次系统揭示了脂肪组织在肥胖和减重过程中形成的表观遗传记忆，并证明其通过稳定染色质修饰影响细胞功能。这一发现为理解体重反弹提供了分子机制，并提示未来可通过靶向表观遗传修饰（如组蛋白去乙酰化酶抑制剂或CRISPR表观编辑技术）改善长期体重管理。

研究亮点
1. 技术创新：结合单细胞多组学（转录组+表观遗传）分析，首次在脂肪细胞中定位肥胖相关的持久性表观遗传标记。
2. 跨物种验证：人类和小鼠数据的一致性增强了结论的普适性。
3. 临床意义：为开发针对“代谢记忆”的疗法提供了新靶点。

其他价值
研究还发现，不同脂肪 depot（如皮下与内脏脂肪）对肥胖记忆的响应存在差异，这为个性化肥胖治疗提供了依据。此外，团队开发的AdipoERcre x NuTRAP小鼠模型为脂肪细胞特异性表观遗传研究提供了工具。