《New England Journal of Medicine》2023年发表的一项多中心随机对照试验：Semaglutide在无糖尿病肥胖患者中的心血管结局研究（SELECT试验）

作者与机构
本研究由SELECT试验研究者团队主导，通讯作者为A. Michael Lincoff（美国克利夫兰诊所心血管医学系），合作作者包括来自Novo Nordisk（丹麦）、爱丁堡大学（英国）、伦敦大学学院（英国）、华盛顿大学（美国）等机构的学者。论文于2023年12月14日发表于《New England Journal of Medicine》（DOI: 10.1056/NEJMoa2307563）。

学术背景
本研究聚焦于心血管疾病与肥胖的交叉领域。既往研究表明，全球超重/肥胖人群占比已超过50%，且高体重指数（BMI）与心血管事件风险独立相关。尽管GLP-1受体激动剂（如Semaglutide）在糖尿病患者中显示出心血管保护作用，但其对无糖尿病但合并心血管疾病的肥胖人群的疗效尚不明确。SELECT试验旨在验证以下假设：每周皮下注射2.4 mg Semaglutide能否降低此类患者的主要心血管不良事件（MACE）风险。

研究设计与方法
1. 试验设计
- 多中心双盲随机对照试验：覆盖41个国家804个临床中心，采用事件驱动型优效性设计。
- 研究对象：17,604例年龄≥45岁、BMI≥27 kg/m²、合并心血管疾病（心肌梗死、卒中或外周动脉疾病病史）但无糖尿病的患者。
- 干预措施：患者按1:1随机分配至Semaglutide组（n=8,803）或安慰剂组（n=8,801），剂量从0.24 mg/周逐步递增至2.4 mg/周，持续16周后维持目标剂量。

1. 终点指标

   • 主要终点：心血管死亡、非致死性心肌梗死或非致死性卒中的复合终点（时间-事件分析）。
     
   • 次要终点：包括全因死亡、心衰住院等，采用分层检验策略控制多重性。
     

2. 数据收集与分析

   • 随访：平均39.8个月，通过Cox比例风险模型评估风险比（HR），预设中期分析。
     
   • 安全性监测：记录胃肠道不良事件、胆囊疾病等特殊关注事件。
     

主要结果
1. 心血管结局
- Semaglutide组主要终点发生率为6.5%（569例），显著低于安慰剂组的8.0%（701例）（HR=0.80，95% CI 0.72–0.90，p<0.001）。
- 次要终点中，心血管死亡风险呈下降趋势（HR=0.85，p=0.07），但未达到预设显著性阈值。

1. 代谢指标改善

   • 体重变化：Semaglutide组104周时平均体重降低9.39%，显著优于安慰剂组的0.88%（差异-8.51%，p<0.001）。
     
   • 其他指标：腰围（-7.56 cm vs -1.03 cm）、收缩压（-3.82 vs -0.51 mmHg）、hs-CRP（-39.1% vs -2.1%）均显著改善。
     

2. 安全性

   • Semaglutide组因胃肠道不良事件停药率更高（10.0% vs 2.0%），但严重不良事件发生率更低（33.4% vs 36.4%，p<0.001）。
     

结论与意义
本研究首次证实，Semaglutide可显著降低无糖尿病但合并心血管疾病的肥胖患者MACE风险20%，其机制可能涉及体重减轻、炎症抑制及代谢参数改善等多重途径。临床价值在于：
1. 拓展GLP-1受体激动剂适应症：为肥胖相关心血管疾病的二级预防提供新选择。
2. 代谢-心血管联合管理：强调体重控制作为心血管风险干预的独立靶点。
3. 临床实践影响：支持对肥胖合并心血管疾病患者早期使用Semaglutide，即使其糖代谢正常。

研究亮点
1. 创新性设计：首个针对无糖尿病肥胖人群的大规模心血管结局试验，样本量达17,604例。
2. 跨学科意义：连接代谢疾病与心血管领域，提出“肥胖作为可干预的心血管危险因素”新视角。
3. 方法学严谨性：采用盲法、随机化及严格终点 adjudication（裁决），数据完整性达99.4%。

局限性
1. 人群局限性：未纳入无心血管疾病的肥胖患者（一级预防）。
2. 性别与种族不平衡：女性占比27.7%，黑人占比3.8%。
3. 机制探索不足：未明确体重减轻与心血管获益的因果关系。

后续方向
需进一步研究Semaglutide在原发性肥胖、不同种族人群及更长随访期中的效果，并探索其抗动脉粥样硬化的分子机制。