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阿尔茨海默病功能脑网络可控性功能障碍及其与认知和基因表达谱的关系

作者及机构
本研究由Chuchu Zheng（湖南师范大学数学与统计学院）、Xiaoxia Xiao（湖南中医药大学信息学院）、Wei Zhao（湖南师范大学应用统计与数据科学湖南省重点实验室）、Zeyu Yang（湖南师范大学数学与统计学院）和Shuixia Guo（湖南师范大学数学与统计学院，通讯作者）合作完成，数据来自阿尔茨海默病神经影像学计划（Alzheimer’s Disease Neuroimaging Initiative, ADNI）。研究发表于*Journal of Neural Engineering*，目前为已接受待刊状态（2024年）。

学术背景

科学领域与动机
研究聚焦于脑网络可控性（brain network controllability）在阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）中的变化及其与认知功能和基因表达的关联。脑网络可控性理论源自工程控制论与网络神经科学的交叉，用于量化大脑从初始状态向目标状态转换的难易程度。AD作为一种神经退行性疾病，其功能连接（functional connectivity, FC）的异常已被广泛报道，但网络可控性如何变化及其分子机制尚不明确。

研究目标
1. 比较AD患者与正常对照（normal controls, NCs）的脑网络可控性差异；
2. 分析可控性变化与认知功能（如记忆、执行功能）的关联；
3. 揭示可控性异常的基因表达基础，探索潜在的神经生物学通路。

研究流程与方法

1. 研究对象与数据采集

• 样本：64名AD患者与64名年龄、性别、教育水平匹配的NCs，数据来自ADNI数据库。
  
• 数据：静息态功能磁共振成像（resting-state fMRI, rs-fMRI）和认知评估（包括MMSE评分和ADNI复合认知分数）。
  
• 预处理：使用DPABI工具箱对rs-fMRI数据进行标准化处理，基于Schaefer 200模板划分200个脑区，计算功能连接矩阵。
  

2. 网络可控性分析

• 模型：采用离散线性时不变模型（discrete linear time-invariant model），通过控制理论量化脑区可控性：
  
  • 平均可控性（average controllability）：衡量脑区驱动低能量状态转换的能力；
    
  • 模态可控性（modal controllability）：评估脑区驱动高能量状态（如复杂认知任务）的能力。
    
• 统计：使用协方差校正的t检验比较AD与NCs的差异，并通过Benjamini-Hochberg校正多重比较。
  

3. 基因表达关联分析

• 数据来源：Allen人脑图谱（Allen Human Brain Atlas, AHBA）的转录组数据，与Schaefer 200脑区匹配。
  
• 分析方法：
  
  • 偏最小二乘回归（PLS）：将基因表达谱与可控性差异的t值矩阵关联，提取第一PLS成分（PLS1）；
    
  • 基因筛选：选择|Z-score|>3的基因（PLS1 genes+/-），进行功能富集分析（GO、KEGG通路）和特异性表达分析（组织、细胞类型、发育阶段）。
    

4. 可靠性验证

• 使用不同脑图谱（Schaefer 100/300）和功能连接矩阵处理方式（保留负值或置零）重复分析，结果一致性高。
  

主要结果

1. 可控性变化

• 默认模式网络（DMN）：AD患者平均可控性降低（63%脑区），模态可控性升高（80%脑区），表明DMN更难驱动低能耗状态转换，但更易参与高认知负荷任务。
  
• 边缘网络（limbic network, LIM）：平均可控性升高（33%脑区），模态可控性降低（27%脑区），提示LIM更易被调控但难以支持高阶认知。
  

2. 认知关联

• 显著性网络（salience network, SAL）的平均可控性与MMSE评分呈正相关（r=0.360, p=0.007），表明SAL的状态转换能力与认知功能密切相关。
  

3. 基因表达特征

• PLS1基因：
  
  • 平均可控性相关基因：富集于突触信号（synaptic signaling）、离子通道活性（ion channel activity）和神经发育通路（如Reactome神经系统发育）。
    
  • 模态可控性相关基因：涉及电压门控钾通道（voltage-gated potassium channels）和神经递质受体活性。
    
• 特异性表达：
  
  • 组织：脑、垂体、肾上腺（平均可控性）；肌肉、心脏（模态可控性）。
    
  • 细胞类型：免疫细胞（如ctx.etv1_ts88）、下丘脑神经元（hyp.hcrt）。
    
  • 发育阶段：皮质和杏仁核在胎儿中晚期至成年期特异性表达。
    

结论与意义

1. 科学价值：首次揭示AD患者脑网络可控性的双重异常模式（DMN与LIM的相反变化），为理解AD的神经动力学机制提供了新视角。
   
2. 应用潜力：
   
   • 生物标志物：SAL的平均可控性或可作为认知衰退的预测指标；
     
   • 治疗靶点：靶向DMN和LIM的调控基因（如突触相关通路）可能改善状态转换障碍。
     
3. 理论贡献：将控制理论与转录组学结合，建立了“基因-网络-行为”的多层次关联框架。
   

研究亮点

1. 方法创新：首次将网络可控性理论应用于AD研究，并整合空间转录组分析。
   
2. 关键发现：
   
   • DMN和LIM的可控性变化呈现互补模式，可能反映AD病理的“功能代偿”；
     
   • SAL的可控性与MMSE的关联为临床评估提供了量化指标。
     
3. 技术严谨性：通过多图谱验证和阴性连接处理确保了结果的鲁棒性。
   

其他价值

• 数据共享：所有数据来自ADNI和AHBA，支持后续研究复现；
  
• 跨学科启示：为神经工程、计算精神病学和精准医疗提供了方法论参考。
  

（报告字数：约2000字）