重症急性肾损伤患者的抗菌药物剂量考量：临床实践综述
作者与发表信息
本文由新加坡国立大学医院的Caroline Tee（药学博士）、Melissa Ngai（药学系）与Kay Choong See（呼吸与重症医学科）合作完成，发表于《World Journal of Nephrology》（WJN）2025年9月刊（第14卷第3期），DOI: 10.5527/wjn.v14.i3.102667。
主题与背景
本文聚焦于重症监护病房（ICU）中合并急性肾损伤（Acute Kidney Injury, AKI）患者的抗菌药物剂量调整问题。脓毒症相关AKI在ICU患者中发生率超过50%，且与死亡率显著相关。尽管早期使用抗菌药物可提高生存率，但AKI导致的药代动力学（Pharmacokinetics, PK）与药效动力学（Pharmacodynamics, PD）改变使剂量优化面临挑战。本文综述了常见抗菌药物（抗生素、抗病毒药、抗真菌药）的剂量策略，旨在平衡疗效与毒性。
核心观点与论据
重症生理紊乱对PK的影响
- 分布容积（Volume of Distribution, Vd）增加：脓毒症患者的毛细血管渗漏与液体复苏导致亲水性抗菌药物（如β-内酰胺类、氨基糖苷类）血浆浓度下降，需更高负荷剂量。例如，阿米卡星需25 mg/kg负荷剂量以快速达到治疗浓度。
- 蛋白结合率（Protein Binding, PB）降低：低白蛋白血症使高蛋白结合药物（如头孢曲松、达托霉素）游离浓度升高，需调整维持剂量。头孢曲松在重症患者中的Vd增加90%，清除率翻倍。
- 增强的肾脏清除（Augmented Renal Clearance, ARC）：约65%的ICU患者存在ARC（肌酐清除率≥130 mL/min），导致β-内酰胺类药物暴露不足，需提高剂量或延长输注时间。
AKI与肾脏替代治疗（KRT）的剂量考量
- AKI的延迟调整：研究显示，AKI患者前48小时内无需调整β-内酰胺类药物剂量，因半数患者肾功能可快速恢复。过早调整与治疗失败率增加相关（Camargo et al., 2019）。
- KRT模式差异：连续肾脏替代治疗（Continuous KRT, CKRT）的药物清除率高于间歇性血液透析（IHD），且清除受滤器膜孔径、血流速率影响。例如，头孢吡肟在CKRT effluent流量20-30 mL/kg/h时需2 g每8-12小时。
PK/PD分类与剂量策略
- 浓度依赖性药物（如氨基糖苷类）：需高剂量间歇给药以优化峰浓度/MIC比值（Cmax/MIC）。阿米卡星推荐15-25 mg/kg每48小时，结合治疗药物监测（Therapeutic Drug Monitoring, TDM）。
- 时间依赖性药物（如β-内酰胺类）：延长输注时间可提高%fT>MIC（游离药物浓度超过MIC的时间百分比）。蒙特卡洛模拟显示，头孢他啶4小时输注在CKRT中更易达标。
- 混合依赖性药物（如万古霉素）：AUC24/MIC是疗效指标，CKRT患者需20-25 mg/kg负荷剂量后7.5-10 mg/kg每12小时，目标AUC 400-600 μg·h/mL。
特殊药物类别建议
- 抗病毒药：阿昔洛韦在CKRT中需5-10 mg/kg每12-24小时（高通量滤器）；更昔洛韦在无尿患者中为2.5 mg/kg每日一次。
- 抗真菌药：棘白菌素类（如卡泊芬净）因高蛋白结合率（>97%）和分子量大（>500 Da），CKRT中无需调整剂量；氟康唑则需加倍剂量（800 mg负荷后800 mg/日）。
治疗药物监测（TDM）与个体化
- β-内酰胺类TDM虽未常规推荐，但对重症患者可优化暴露（如避免神经毒性）。万古霉素TDM从谷浓度转向AUC指导，降低肾毒性风险（Cristallini et al., 2016）。
意义与价值
本文系统整合了重症AKI患者抗菌药物剂量的PK/PD证据，为临床提供了以下价值：
1. 科学价值：阐明生理紊乱与KRT对药物清除的复杂影响，填补了多类抗菌药物在CKRT中剂量推荐的空缺。
2. 临床应用：提出基于药物特性（亲水性、蛋白结合率）和KRT参数的剂量策略，如β-内酰胺类延长输注、氨基糖苷类高剂量间歇给药。
3. 未来方向：呼吁开展β-内酰胺TDM的床旁快速检测技术研究，并验证不同CKRT模式（如CVVHD vs. CVVH）的剂量算法。
亮点
- 全面性：覆盖抗生素、抗病毒药、抗真菌药三大类，尤其关注新型β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合（如头孢他啶-阿维巴坦）。
- 实践导向：结合TDM与PK模型，提出可操作方案（如万古霉素AUC目标）。
- 争议提示：指出β-内酰胺类神经毒性阈值不明确，高剂量可能风险需权衡。
本文为ICU医师、临床药师和研究者提供了关键参考，尤其在多药耐药菌感染日益严峻的背景下，优化抗菌药物使用对改善患者预后至关重要。