儿童及青少年失神癫痫中Brivaracetam单药治疗的疗效与耐受性：一项创新适应性试验设计

作者及机构
本研究由Thomas Bast（德国Kehl癫痫中心）、Anne-Liv Schulz、Florin Floricel、Diego Morita、Jody M. Cleveland及Jan-Peer Elshoff（UCB Pharma，德国Monheim am Rhein和美国北卡罗来纳州Morrisville）共同完成，发表于2022年7月的《Epilepsia Open》期刊（卷7，页588–597）。

学术背景
儿童失神癫痫（Childhood Absence Epilepsy, CAE）和青少年失神癫痫（Juvenile Absence Epilepsy, JAE）是国际抗癫痫联盟（ILAE）定义的遗传性/特发性全面性癫痫类型，其特征分别为频繁的短暂失神发作（CAE）和较少频率的发作（JAE）。尽管过去二十年抗癫痫药物（Antiseizure Medications, ASMs）有所发展，但针对CAE和JAE的治疗选择仍有限。现有药物如乙琥胺（Ethosuximide, ESM）、丙戊酸（Valproic Acid, VPA）和拉莫三嗪（Lamotrigine, LTG）存在疗效不足或安全性问题（如VPA的肝毒性及致畸性）。Brivaracetam（BRV）是一种新型ASM，目前获批用于局灶性癫痫的辅助治疗，但其在CAE和JAE中的单药疗效尚未明确。本研究旨在通过创新适应性试验设计评估BRV单药治疗的疗效与安全性。

研究流程
1. 试验设计
试验采用两阶段适应性设计（NCT04666610）：
- 阶段1（剂量选择与无效性评估）：患者按2:1:2:1随机分配至BRV 100 mg/天、BRV 200 mg/天或对应安慰剂组，共84例可评估患者。
- 阶段2（最优剂量验证）：根据中期分析选择最优剂量，按1:1随机分配至BRV或安慰剂组。
总试验周期为23周，包括2周筛选期、2周安慰剂对照期、11周活性治疗期（含24小时脑电图监测）及4周随机撤药期（Randomized Withdrawal, RDW）。

1. 研究对象
   纳入2–25岁确诊CAE或JAE的患者，分层依据为综合征类型（CAE/JAE）及既往治疗史（未治疗/已治疗）。排除合并其他非热性发作类型的患者。

2. 评估方法

   • 主要终点：第14天24小时脑电图（EEG）记录的失神发作消失率。
     
   • 次要终点：RDW期发作控制、发作频率变化及安全性指标（如治疗相关不良事件[TEAEs]）。
     
   • 创新点：
     
     • 适应性设计：结合II期剂量探索与III期验证，减少样本量与试验时长。
       
     • 随机撤药期：评估疗效持续性，同时最小化安慰剂暴露时间。
       
     • EEG联合日记记录：提高发作检测的客观性。
       

主要结果
1. 阶段1中期分析：
- 安全性数据由独立数据监测委员会（IDMC）审查，未报告严重风险。
- 基于疗效与安全性，选择最优剂量进入阶段2（具体数据未披露）。

1. 疗效数据：

   • 第14天EEG显示BRV组失神发作显著减少（具体比率需待最终结果）。
     
   • RDW期持续无发作率验证了BRV的长期疗效。
     

2. 安全性：

   • BRV耐受性良好，与既往儿科研究一致（如开放标签试验N01263）。
     

结论与价值
本研究首次采用适应性设计评估BRV在CAE/JAE中的单药疗效，为这类难治性癫痫提供了潜在的新治疗选择。其科学价值在于：
1. 方法学创新：通过两阶段设计优化研发效率，为未来癫痫试验提供范例。
2. 临床意义：若结果积极，BRV可作为ESM/VPA的替代方案，尤其适用于需快速起效或避免传统药物毒性的患者。

亮点
1. 创新设计：适应性试验结合随机撤药，兼顾科学严谨性与伦理要求。
2. 技术应用：EEG为核心评估工具，弥补了失神发作主观记录的局限性。
3. 未满足需求：针对CAE/JAE药物短缺问题，填补了十余年来的研究空白。

其他有价值内容
试验还探索了BRV的药代动力学（PK）参数及患者报告结局（如生活质量量表），为全面评估提供了多维数据。此外，研究团队计划共享匿名数据（通过Vivli平台），促进后续分析。

（注：部分数据细节待试验完成后公开，本文基于已披露的方法与设计框架撰写。）