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睡眠障碍与女性不孕症的关联：炎症和氧化标志物的中介作用分析

第一作者及机构
该研究由上海中医药大学附属光华医院妇科的Qiaorui Yang（第一作者）、Jinfu Zhang及浙江中医药大学附属第一医院肾内科的Zhenliang Fan（通讯作者）共同完成，发表于Mediators of Inflammation期刊（2025年，文章ID 4572392）。研究团队来自中美多家医疗机构，包括上海中医药大学、浙江中医药大学等。

学术背景
研究领域：该研究聚焦于生殖医学与睡眠科学的交叉领域，探讨睡眠障碍（sleep disorder）通过炎症和氧化应激途径影响女性不孕症（female infertility）的潜在机制。
研究动机：全球8%-12%的育龄夫妇面临不孕问题，但睡眠障碍对其影响机制尚不明确。既往研究表明，睡眠障碍可能通过扰乱褪黑素（melatonin）分泌、促炎细胞因子（如IL-6、CRP）升高及氧化应激失衡损害生殖功能，但缺乏人群层面的中介效应验证。
研究目标：基于美国国家健康与营养调查（NHANES）数据，分析睡眠障碍与不孕症的关联，并揭示炎症标志物（如hs-CRP、SII、SIRI）和氧化标志物（如GGT、总胆红素）的中介作用。

研究流程与方法
1. 研究对象与筛选
- 数据来源：2015-2020年NHANES数据库中12,918名女性，最终纳入2,365名18-45岁育龄女性（不孕组270人，对照组2,095人）。
- 排除标准：缺失不孕或睡眠障碍数据、妊娠状态、双侧卵巢切除史、盆腔感染史不完整者。
- 分层分析：按年龄（≤30岁 vs. >30岁）和BMI（<25 vs. 25-30 vs. ≥30 kg/m²）分组。

1. 变量定义与测量

   • 不孕症：通过问卷“RHQ076”定义（医生诊断为无法怀孕即为不孕）。
     
   • 睡眠障碍：通过“SLQ050”问卷判定（医生主诉睡眠问题）。
     
   • 生物标志物检测：
     
     • 炎症标志物：高敏C反应蛋白（hs-CRP）、白细胞计数（WBC）、系统性免疫炎症指数（SII=血小板×中性粒细胞/淋巴细胞）、系统性炎症反应指数（SIRI=单核细胞×中性粒细胞/淋巴细胞）。
       
     • 氧化标志物：γ-谷氨酰转肽酶（GGT）、白蛋白（albumin）、铁蛋白（ferritin）、总胆红素（total bilirubin）。
       

2. 统计方法

   • 加权分析：采用R 4.2.0软件，基于NHANES复杂抽样设计进行加权多变量逻辑回归。
     
   • 中介分析：通过“mediation”包量化炎症/氧化标志物在睡眠障碍与不孕关联中的中介比例（mediation proportion）。
     
   • 模型调整：
     
     • 模型1：调整年龄、BMI、种族、教育等基础变量。
       
     • 模型2：额外调整饮酒、吸烟、饮食炎症指数（DII）等。
       

主要结果
1. 基础关联
- 不孕组睡眠障碍发生率显著高于对照组（34% vs. 25%，p<0.05）。 - 完全调整后，睡眠障碍使不孕风险增加58%（OR=1.58，95%CI:1.01-2.50），且在>30岁（OR=1.75）或肥胖女性（BMI≥30，OR=2.05）中更显著。

1. 标志物与不孕的关联

   • 炎症标志物：hs-CRP（OR=1.025）、SII（OR=1.033）、SIRI（OR=1.034）每升高1单位，不孕风险增加。
     
   • 氧化标志物：GGT升高（OR=1.005）增加风险，而总胆红素（OR=0.990）具有保护作用。
     

2. 中介效应

   • 关键中介因子：SII（中介比例6.05%）、GGT（5.16%）、SIRI（1.25%）贡献显著，提示炎症和氧化应激是睡眠障碍导致不孕的重要通路。
     
   • 机制解释：睡眠障碍可能通过升高SII（反映中性粒细胞活化）和GGT（氧化损伤标志），破坏卵泡微环境，降低卵母细胞质量。
     

结论与价值
1. 科学意义：首次在人群层面证实睡眠障碍通过炎症和氧化应激途径间接导致不孕，为“睡眠-免疫-生殖”轴理论提供实证支持。
2. 临床应用：建议对不孕女性筛查睡眠问题，并通过检测hs-CRP、GGT等标志物评估炎症/氧化状态，为个性化干预（如褪黑素补充）提供依据。
3. 公共卫生价值：睡眠作为可干预行为，或成为预防不孕的新策略，尤其针对高龄（>30岁）或肥胖人群。

研究亮点
1. 创新方法：结合NHANES复杂抽样设计与加权中介分析，提升人群研究的可靠性。
2. 标志物突破：首次将SII、SIRI等新型炎症指数应用于不孕症研究，拓展了生物标志物谱。
3. 分层发现：明确年龄和肥胖的修饰效应，为高风险人群精准识别提供依据。

局限性：依赖问卷自报数据，未纳入褪黑素治疗信息；中介效应比例较小，需更大样本验证。

（报告字数：约1500字）