《卒中》杂志2025年6月刊：儿童急性缺血性脑卒中中的一种新型影像生物标志物——液体衰减反转恢复血管高信号
引言
本研究由来自美国费城儿童医院（The Children’s Hospital of Philadelphia）及宾夕法尼亚大学医学院（University of Pennsylvania）的研究团队完成，主要作者包括 Natalie L. Ullman、Arastoo Vossough、Lauren A. Beslow、Rebecca N. Ichord 和 Evelyn K. Shih。其研究成果以题为“Flair Vascular Hyperintensities as Imaging Biomarker in Pediatric Acute Ischemic Stroke”（液体衰减反转恢复血管高信号作为儿童急性缺血性脑卒中的影像生物标志物）的论文形式，发表于心血管与神经科学领域的权威期刊《Stroke》（《卒中》）2025年第56卷第6期。
学术背景与研究目标
本研究聚焦于儿科神经科学和脑血管病学领域的一个关键且充满挑战的议题：如何优化儿童急性缺血性脑卒中（Arterial Ischemic Stroke, AIS）的急性期治疗决策。
与成人卒中相比，儿童卒中虽然发病率较低（发达国家每年约每10万人1.2-2.4例），但同样可导致严重的终生残疾甚至死亡。目前，旨在恢复血流的溶栓和机械取栓等血管再通疗法已在成人卒中治疗中展现出显著疗效，其应用标准（如“时间窗”）主要基于成人研究数据。然而，将成人标准直接套用于儿童群体存在明显问题。首先，儿童卒中的诊断常因与中风类似症状的疾病（如偏头痛）而延迟，错过传统时间窗。其次，有证据表明，儿童与成人脑部侧支循环的发育与效能可能不同。临床前动物模型及少量临床数据提示，年轻个体可能拥有更丰富的侧支血管网络，这可能导致梗死进展速度更慢，从而为血管再通疗法提供更长的潜在时间窗。因此，迫切需要找到能够反映患儿个体脑组织灌注状态（即“缺血半暗带”，即那些因血流减少而功能受损但尚未完全坏死的脑组织）的生物标志物，以实现超越固定时间窗的、个体化的精准治疗决策。
在成人卒中研究中，液体衰减反转恢复血管高信号（Fluid-Attenuated Inversion Recovery Vascular Hyperintensities，简称FvH）作为一种简便易得的影像学标志物，已显示出潜力。FvH是急性缺血性脑卒中患者在磁共振成像（MRI）的液体衰减反转恢复（FLAIR）序列上，于闭塞血管远端区域观察到的高信号影，其成因被认为是由于血流缓慢或淤滞。在成人中，FvH的存在与大脑大血管闭塞（Large Vessel Occlusion， LVO）密切相关，并可用来评估侧支循环状态和预测梗死进展及临床预后。然而，在儿童卒中患者中，FvH是否出现、其相关因素是什么、以及它能否作为预测病情和指导治疗的有效生物标志物，此前完全未知。
基于此背景，本研究旨在首次系统性地探讨FvH在儿童AIS中的应用价值。具体研究目标为：确定FvH在儿童AIS中的流行率；识别与FvH存在相关的患者及卒中特征风险因素；并评估FvH是否与患者的长期功能预后相关联，尤其在不接受血管再通治疗的患者群体中。
研究方法与详细流程
本研究是一项回顾性队列研究，数据来源于费城儿童医院前瞻性维护的卒中注册数据库。研究方案获得了机构审查委员会的批准。
第一步：研究人群筛选与纳入（图1 CONSORT流程图） 研究团队筛查了2006年至2021年间（分析时纳入至2022年）入院且年龄在29天至18岁之间的AIS患儿，共273例。随后应用了严格的纳入和排除标准： * 纳入标准：1) 明确诊断AIS（病因包括隐匿性、局灶性脑动脉病、心源性栓塞、颈动脉夹层等）；2) 在最后已知正常（Last Known Well， LKW）时间的72小时内完成了包含FLAIR序列的MRI扫描。 * 排除标准：1) 存在可能影响侧支血管状态的基础脑动脉病变（如烟雾病、血管炎等）；2) 既往有脑部手术或放疗史；3) 卒中发生在脑外科手术期间；4) 卒中由颅内肿块压迫动脉所致；5) 首次MRI时卒中已处于亚急性或慢性期。 最终，共有83名患儿符合所有标准，被纳入核心分析队列。
第二步：临床与影像数据采集 1. 临床数据：从病历和卒中注册库中提取，包括人口统计学信息（年龄、性别、种族/民族）、卒中病因分类、入院时的儿科美国国立卫生研究院卒中量表评分（pediatric National Institutes of Health Stroke Scale， pedNIHSS，用于评估卒中严重程度），以及随访时的儿科卒中结局量表评分（Pediatric Stroke Outcome Measure， PSOM，用于评估长期神经功能缺损程度，在卒中后1年±6个月内评估）。 2. 神经影像学评估：这是本研究的核心。所有MRI图像均由一名儿科神经科医生（第一作者N.U.）在不知道临床信息的情况下进行盲法评估。为确保评分可靠性，另一位儿科神经放射学家（A.V.）对随机选择的20例涵盖不同FvH评分的病例进行了独立评估，结果显示阅片者间一致性极高（加权κ=0.8322）。 * FvH评分：采用Reyes等人先前在成人研究中建立并验证的评分系统。该系统将每侧大脑半球分为6个血管区域（包括大脑前、中、后动脉供血区的细分），每个区域根据FLAIR序列上高信号血管的数量和累及层面进行0-2分评级。然后将所有区域的得分相加，得到每个半球的总分（最高12分）。研究人员分析了两种FvH状态：任何FvH（评分≥1）vs 无FvH（评分=0）；以及高FvH负荷（评分≥3）vs 低FvH负荷（评分）。 * 其他影像参数测量：包括：a) 是否存在大血管闭塞（LVO）：定义为适合取栓治疗的血管（如颈内动脉、大脑中动脉M1/M2段等）出现闭塞性血栓；b) 梗死体积：使用Osirix影像软件在扩散加权成像（DWI）序列上进行半自动容积测量；c) 改良阿尔伯塔卒中项目早期CT评分（modified Alberta Stroke Program Early CT Score， modASPECTS）：一种用于评估早期缺血性改变范围的半定量评分，本研究将其扩展到后循环区域，总分17分。
第三步：统计分析 采用多种统计方法分析数据： 1. 描述性统计与组间比较：分别比较“有FvH”与“无FvH”、“高FvH负荷”与“低FvH负荷”两组患者在人口学、临床和影像特征上的差异。根据数据类型，使用皮尔逊卡方检验、费希尔精确检验或克鲁斯卡尔-瓦利斯检验。 2. 相关性分析：使用斯皮尔曼等级相关系数（rs）分析总FvH评分与年龄、MRI检查时间、梗死体积、modASPECTS评分、pedNIHSS评分以及1年PSOM总分之间的关联。 3. 多元逻辑回归：以“高FvH负荷（评分≥3）”为因变量，以年龄、是否存在LVO、pedNIHSS评分和梗死体积为自变量，构建多元逻辑回归模型，以确定FvH的独立预测因素。 4. 预后分析：使用威尔科克森秩和检验比较预后良好与预后不良（根据PSOM评分定义）患者之间的中位FvH评分差异。
对于主要结局分析（1年PSOM），83例患者中有57例（68.7%）有可用数据。部分患者因随访缺失、在时间窗外随访、死亡或在随访前发生二次卒中而被排除。
主要研究成果
本研究取得了多项关于儿童卒中FvH的重要发现，并揭示了其与成人研究相似但又具特色的模式。
一、FvH的流行率与基本特征 * 流行率：在83名儿童AIS患者中，FvH的总体现患率为53%。这表明FvH在急性期儿童卒中中是一个相当普遍的现象。 * 分布特点：FvH主要出现在前循环卒中患者中（59.4%的孤立前循环梗死患者存在FvH），而在后循环卒中中较少见（17.6%的孤立后循环梗死患者存在FvH）。 * 阅片者间可靠性：两位独立评估者之间的总FvH评分一致性高达94%，线性加权κ为0.8322，证明了所采用评分系统在儿童人群中应用的优秀可靠性。
二、与FvH相关的临床与影像学风险因素 对比分析揭示了FvH与更严重的卒中状态密切相关： * 卒中严重程度：存在任何FvH的患者，其入院时pedNIHSS评分中位数（6分）显著高于无FvH患者（2.5分）。高FvH负荷组（pedNIHSS中位数7分）也显著高于低负荷组（3分）。 * 梗死范围与体积：存在任何FvH或高FvH负荷的患者，其modASPECTS评分（反映早期缺血范围）和DWI梗死体积均显著更大。例如，有FvH组的梗死体积中位数为44.5 mL，而无FvH组仅为2.5 mL。 * 与大血管闭塞（LVO）的强关联：这是最突出的发现之一。45%的有FvH患者存在LVO，而无FvH患者中仅有5%存在LVO。在区分高/低FvH负荷时，这种关联更加明显：64%的高FvH负荷患者存在LVO，而低FvH负荷患者中只有7%。中位FvH评分在无LVO患者中为0，而在有LVO患者中高达5.5，差异极显著。 * 相关性分析：总FvH评分与pedNIHSS评分（rs=0.40）、modASPECTS评分（rs=0.62）和梗死体积（rs=0.58）均呈显著正相关。但与年龄和从症状发作到MRI的时间无明显相关性。
三、预测高FvH负荷的关键因素 多元逻辑回归分析进一步明确了两个独立预测因素： 1. 年龄增长：年龄每增加一岁，出现高FvH负荷的几率增加38%（比值比OR=1.38）。这可能提示年龄较大的儿童其脑血管生理或侧支反应模式更接近成人。 2. 存在大血管闭塞（LVO）：这是最强有力的预测因子。存在LVO的患者出现高FvH负荷的几率是无LVO患者的超过300倍（OR=301.97）。这一巨大的比值比凸显了LVO是驱动儿童卒中中出现显著FvH现象的核心病理生理基础。
四、FvH与临床预后的关系 在本研究队列中，绝大多数患儿（73/83）未接受血管再通治疗，这为观察FvH在自然病程中的预后意义提供了独特视角。 * 总FvH评分与卒中后1年的PSOM总分呈显著正相关（rs=0.32），即FvH评分越高，1年后的神经功能缺损越严重。 * 将患者按预后（PSOM定义的“良好”与“不良”）分组后发现，预后不良组的中位FvH评分（4分）显著高于预后良好组（0.5分）。 * 在仅接受保守治疗的患者子集中进行敏感性分析，上述FvH与不良预后的正相关关系依然存在。
结论与意义
本研究首次系统性地证实，液体衰减反转恢复血管高信号（FvH）在儿童急性缺血性脑卒中中普遍存在，并具有重要的临床意义。
核心结论如下： 1. FvH是儿童AIS的一个常见影像学发现。 2. 与成人研究一致，儿童FvH与大血管闭塞（LVO）和更大的梗死体积强烈相关。年龄增长和存在LVO是预测高FvH负荷的独立因素。 3. 在未接受血管再通治疗的患者中，更高的FvH负荷与更差的长期神经功能预后相关。 这表明FvH可能标志着那些如果没有及时恢复血流灌注，就将面临不可逆缺血损伤风险的脑组织（即缺血半暗带）。
研究的科学与应用价值： * 科学价值：填补了儿童卒中影像生物标志物研究的重要空白。它将成人卒中研究中已被关注的FvH现象成功引入并验证于儿童人群，揭示了其相似的关联模式，但也指出了年龄可能是一个影响因素，为未来研究儿童与成人在缺血性脑血管反应方面的异同提供了新的切入点。 * 临床应用价值：本研究指出了FvH作为一种简便、快速、易于获取的影像生物标志物的巨大潜力。在多数独立儿科医院可能不具备CT灌注或高级MR灌注成像能力的情况下，FLAIR序列作为标准卒中MRI协议的一部分，可以便捷地评估FvH。这有助于： * 识别可能从积极血管内治疗中获益最大的患儿：特别是那些超出传统时间窗但影像显示存在显著FvH（提示可能有可挽救的脑组织）且伴有LVO的患儿。 * 改善预后判断：FvH评分可作为评估卒中严重程度和预测长期功能结局的辅助工具。 * 推动个体化治疗：为未来在儿童卒中中开展基于“组织窗”（而非单纯“时间窗”）的治疗策略研究奠定了基础，有望扩大符合急性再通治疗条件的患儿范围。
研究亮点与特色
其他有价值内容
研究也对局限性进行了坦诚讨论，包括回顾性设计的固有缺陷、样本量相对有限、MRI检查时间点的变异、以及约三分之一患者缺失长期随访数据等。这些讨论增强了研究的透明度，并有助于读者更准确地理解研究结论的适用范围。此外，研究虽然包含了一小部分（10名）接受了溶栓或取栓治疗的患儿，但样本量不足以进行有意义的疗效对比分析，这本身也反映了当前儿童卒中急性介入治疗的现实挑战，并凸显了未来开展更大规模前瞻性研究的必要性。
这项研究为儿童急性缺血性脑卒中的精准影像评估迈出了重要一步，将FvH这一有望指导治疗决策的生物标志物引入了儿科神经病学领域，具有重要的理论意义和广阔的临床转化前景。