类型a：原创性研究学术报告
作者与机构
本研究的通讯作者为Nicholas J. Hunt和Victoria C. Cogger，主要研究团队来自澳大利亚悉尼大学医学院（The University of Sydney）、悉尼纳米研究所（Sydney Nano Institute）、ANZAC研究所（ANZAC Research Institute）等机构，合作单位包括澳大利亚联邦科学与工业研究组织（CSIRO）和挪威北极大学（University of Tromsø）。研究成果于2024年4月发表在Nature Nanotechnology（《自然·纳米技术》）期刊，标题为《口服纳米胰岛素制剂减少低血糖事件》（”Oral nanotherapeutic formulation of insulin with reduced episodes of hypoglycaemia”）。
学术背景
研究领域：本研究属于纳米医学与糖尿病治疗的交叉领域，聚焦于口服胰岛素递送系统的开发。
研究动机：全球约7500万胰岛素依赖型糖尿病患者需频繁注射胰岛素，但注射治疗易引发低血糖（hypoglycaemia），导致生活质量下降及医疗成本增加。现有口服胰岛素制剂因胃酸降解、肠道吸收率低等问题难以临床应用。
科学问题：如何通过纳米技术提高胰岛素的口服生物利用度（bioavailability），同时避免低血糖风险？
研究目标：开发一种pH响应性（pH-responsive）和酶响应性（enzyme-responsive）的纳米胰岛素制剂，实现靶向肝脏递送，模拟生理性胰岛素分泌模式。
研究流程与实验设计
1. 纳米制剂设计与合成
- 量子点（Quantum Dots, QDs）载体：采用硫化银量子点（Ag₂S QDs）作为胰岛素载体，通过3-巯基丙酸（3-MPA）修饰表面，利用碳二亚胺（EDC）/N-羟基琥珀酰亚胺（NHS）交联法将胰岛素共价偶联至QDs表面（QD-Ins）。
- 聚合物包被：设计壳聚糖-葡萄糖共聚物（Chitosan/Glucose copolymer, CS/GS）作为保护层，通过静电作用包裹QD-Ins，形成20 nm的纳米颗粒（QD-Ins-CS/GS）。该聚合物在酸性（pH 3–6.5）环境中不溶，而在中性pH（如肠道环境）下解离。
2. 体外特性验证
- pH响应性：通过动态光散射（DLS）和zeta电位分析证实QD-Ins-CS/GS在酸性条件下聚集，中性条件下分散。
- 酶控释放：在模拟肠道的β-葡萄糖苷酶（β-glucosidase）或纤维素酶（cellulase）环境中，CS/GS被降解，胰岛素释放率在1小时内达50%（双室透析系统验证）。
- 细胞摄取实验：人十二指肠外植体（explant）和肝细胞培养显示，QD-Ins-CS/GS的摄取效率比游离胰岛素高40倍，且通过内吞途径进入细胞（活体成像验证）。
3. 动物模型验证
- 药代动力学：小鼠口服QD-Ins-CS/GS（20 IU/kg）后，血药浓度峰值（Cₘₐₓ）为0.06 IU/mL，生物利用度4%，主要分布于肝脏（20%）和肠道（60%）。
- 药效学：
- 降糖效果：口服葡萄糖耐量试验（OGTT）显示，20 IU/kg QD-Ins-CS/GS与2 IU/kg皮下注射胰岛素（SC-Ins）的降糖效果等效（AUC减少40%）。
- 安全性：即使剂量高达300 IU/kg，也未诱发低血糖（血糖<3.0 mmol/L），而SC-Ins在5 IU/kg时即引发低血糖。
- 慢性毒性：6周给药后，小鼠和大鼠的血液生化、组织病理学均无异常，银离子残留量未检出。
4. 非人灵长类验证
- 狒狒模型：单次口服10 IU/kg QD-Ins-CS/GS可使血糖降低13%，且基线血糖较低的个体（2.9 mmol/L）未出现低血糖，证实其安全性。
主要结果与逻辑链条
- 纳米制剂特性：CS/GS包被的QD-Ins在酸性胃液中稳定，在肠道中性pH和酶作用下释放胰岛素，解决了口服胰岛素的降解问题。
- 靶向递送：纳米颗粒通过门静脉优先富集于肝脏，模拟生理性胰岛素分泌路径，减少外周高胰岛素血症（hyperinsulinemia）风险。
- 低血糖规避机制：β-葡萄糖苷酶的活性与血糖浓度正相关，高血糖时加速胰岛素释放，低血糖时释放减缓，形成负反馈调节。
结论与价值
科学价值：
- 首次将Ag₂S QDs与酶响应性聚合物结合，实现口服胰岛素的pH/酶双控释。
- 揭示了纳米载体尺寸（20 nm）对肠道吸收和肝脏靶向的关键作用。
应用价值：
- 为胰岛素依赖型糖尿病患者提供无痛、低风险的替代疗法。
- 该平台技术可扩展至其他多肽药物（如GLP-1类似物）的口服递送。
研究亮点
- 创新性设计：CS/GS共聚物通过β-1,4糖苷键（β-1,4 glycosidic bonds）实现酶响应性降解，突破传统壳聚糖纳米粒的尺寸限制（100–300 nm）。
- 跨物种验证：从线虫（C. elegans）到非人灵长类，系统性证明制剂的安全性和普适性。
- 临床转化潜力：CSIRO的标准化生产流程为工业化奠定基础。
其他价值
研究团队提出，该技术未来可应用于阿尔茨海默病等需中枢给药但受血脑屏障限制的领域，拓展了纳米医学的边界。