这篇文档属于类型b（科学综述论文），以下为针对中文读者的学术报告：

作者与机构
本文由Shivangi Shrimali、Dongying Li*、Bridgett Knox、Weida Tong和Baitang Ning*（*通讯作者）合作完成，作者单位均隶属于美国食品药品监督管理局（FDA）下属的国家毒理学研究中心的生物信息学与生物统计部门。论文发表于2025年12月的期刊*Drug Metabolism and Disposition*（DOI:10.1016/j.dmd.2025.100187）。

主题与背景
本文题为《微生理系统（Microphysiological Systems, MPS）作为评估药物吸收、分布、代谢、排泄及毒性（ADMET）的新兴体外方法》，系统综述了MPS技术在药物开发与安全性评估中的应用。传统体外模型（如二维细胞培养）和动物实验存在预测性不足、成本高、伦理争议等问题，而MPS通过模拟人体器官微环境，整合多细胞类型、动态流体和机械力，有望成为替代方案。本文旨在分析MPS相较于传统模型的优势，梳理器官特异性MPS平台的研究进展，并探讨其在监管科学中的应用前景。

主要观点与论据

1. MPS的技术优势与比较
   MPS的核心优势在于其三维结构、多细胞共培养和动态微环境模拟。例如，肝芯片通过整合肝细胞、星状细胞和库普弗细胞，可更准确地预测药物性肝损伤（DILI）。支持证据包括：

   • Jang等（2019）开发的肾脏近端小管芯片显示，微流体环境下细胞极性及药物转运蛋白（如P-糖蛋白）表达显著高于静态培养。
     
   • 对比研究证实，动态培养的肝细胞中CYP450酶（如CYP2E1）活性提升2-3倍（Kwon等，2022），更接近体内代谢水平。
     

2. 器官特异性MPS平台的进展

   • 肝芯片：Bavli等（2016）开发的肝芯片通过嵌入式磷光微探针实现线粒体呼吸实时监测，功能稳定性长达1个月。Rubiano等（2021）证明肝芯片中CYP3A4活性和白蛋白分泌可持续18天，远超传统培养（7-12天）。
     
   • 心脏芯片：Lind等（2022）的24通道薄膜芯片通过监测心肌细胞收缩频率，成功区分12种药物的心脏毒性。Mathur等（2015）利用人多能干细胞（hiPSC）衍生的心肌细胞构建微组织，其药物半数抑制浓度（IC50）与临床数据高度吻合。
     
   • 肾脏芯片：Vriend等（2020）的“器官板”含96个芯片，可高通量筛选肾毒性化合物（如顺铂），其极化小管结构模拟了体内药物排泄过程。
     

3. 多器官芯片与系统整合
   多器官芯片通过生理级联反应模拟全身药代动力学。例如：

   • Ferrari等（2022）的肝-心脏芯片预测了特非那定经肝脏代谢后的心脏毒性，与临床观察一致。
     
   • Vernetti等（2017）连接肝、肾、肠和血脑屏障芯片，其药物清除率数据与人体试验误差小于15%。
     技术挑战包括器官间培养基兼容性、流量匹配及标准化（如细胞比例需符合生理实际：肝芯片中肝细胞应占60%-65%）。
     

4. MPS与计算模型的融合
   人工智能（AI）和机器学习（ML）可优化MPS实验设计。Chen等（2023）开发的肺芯片结合深度学习图像分类模块，实现了炎症反应的自动化分析。Maass等（2024）通过机制性计算模型模拟多器官芯片的营养动态，显著提高了实验可重复性。

5. 挑战与标准化

   • 材料限制：聚二甲基硅氧烷（PDMS）易吸附疏水性药物，导致药代动力学数据偏差。Rajan等（2025）采用热塑性材料替代PDMS，将药物结合率降低70%。
     
   • 监管采纳：FDA的“预测毒理学路线图”和“ISTAND计划”正推动MPS技术标准化。2025年FDA宣布逐步取消单克隆抗体的动物试验要求，标志着MPS的监管价值获得认可。
     

论文价值与意义
本文为MPS技术在药物ADMET研究中的应用提供了系统性框架：
1. 科学价值：阐明MPS在模拟复杂器官交互和个体化医疗中的潜力，如患者特异性hiPSC衍生模型可预测个体药物反应。
2. 产业价值：通过减少动物实验和临床失败率，MPS有望降低药物开发成本（当前临床失败率高达90%）。
3. 监管意义：为全球机构（如FDA、EMA）提供技术评估指南，推动“新方法学（NAMs）”在法规中的应用。

亮点
- 跨学科整合：涵盖生物工程、微流控技术、计算毒理学和监管科学。
- 前沿案例：如肝芯片用于新冠药物心脏毒性筛查（Charrez等，2025），体现紧急医疗响应能力。
- 批判性视角：指出当前多器官芯片的细胞比例不一致性（如非实质细胞占比偏差可能影响免疫毒性评估）。

（注：全文约2000字，严格遵循术语翻译规范，如首次出现“微生理系统（Microphysiological Systems, MPS）”时标注英文原词。）