本研究由Longting Lin、Feifeng Liu、Tingyu Yi等学者组成的OPTIMISTIC研究团队完成，通讯作者为上海东方医院神经内科Gang Li教授和福建医科大学漳州附属医院神经介入科Wenhuo Chen教授。研究发表于 JAMA Network Open 杂志2025年4月17日第8卷第4期，DOI为10.1001/jamanetworkopen.2025.5308，临床试验注册号为NCT04851457。
急性缺血性卒中（acute ischemic stroke）由大血管闭塞（large vessel occlusion, LVO）引起时，血管内取栓术（endovascular thrombectomy, EVT）已成为急性期治疗的主流手段。尽管过去十年取栓器械不断改进，再通率显著提高，但仍有约半数卒中患者未能获得良好的临床预后。延迟再通与较差的临床结局密切相关，因此首过再通（first-pass recanalization, FPR）作为一种新的取栓成功评价指标被提出，并被多项取栓器械试验采用作为血管造影疗效终点。临床证据表明，首过再通是评估血管内取栓成功与否的敏感终点指标。
替罗非班（tirofiban）是一种糖蛋白IIb/IIIa受体非肽类拮抗剂，可选择性抑制血小板聚集。其抗血小板机制有助于减少机械取栓后的早期再闭塞，从而减少多次取栓的需求。此前RESCUE BT试验的事后分析显示替罗非班可提高首过再通率，但其作为主要终点的疗效尚需在随机临床试验中验证。本研究旨在检验以下假设：取栓前静脉给予替罗非班可提高大血管闭塞急性缺血性卒中患者首过再通的可能性，且不增加症状性颅内出血（symptomatic intracranial hemorrhage, sICH）风险。
本研究为多中心、前瞻性、开放标签、盲法终点评估的2期随机临床试验。研究在中国7家医院卒中中心开展，包括上海东方医院、上海第七人民医院、漳州市医院、济南市中心医院、上海第六人民医院、许昌市中心医院和宁波大学第一附属医院。入组时间为2021年4月30日至2023年7月16日。
入组标准：年龄18至85岁，NIHSS评分≥6分，经CT血管造影或磁共振血管造影证实颈内动脉（internal carotid artery, ICA）或大脑中动脉M1或M2段闭塞，发病或最后已知正常时间在24小时内。患者还需满足EXTEND-IA试验的灌注影像选择标准：缺血半暗带（ischemic penumbra）体积>10 mL，梗死核心（infarct core）体积<70 mL，错配比（mismatch ratio）>1.2。排除标准包括：心房颤动病史（心源性栓塞卒中的主要原因，与替罗非班治疗的高颅内出血风险相关）、卒中发病后接受静脉溶栓治疗者。排除心房颤动患者是本试验的重要设计特征，旨在降低替罗非班相关出血风险。
随机分组与干预：符合条件的患者按1:1比例随机分配至替罗非班组或对照组。随机化采用基于网络的计算机生成程序，使用随机区组设计（区组大小为4或6），按参与中心分层。替罗非班组患者在随机化后、股动脉穿刺前立即接受替罗非班静脉推注10 μg/kg，随后以0.1 μg/kg/min持续静脉输注24小时。对照组患者接受标准取栓准备，但在首次取栓尝试前不使用静脉或动脉内抗血小板药物。若取栓后显示残余狭窄或发生再闭塞，两组患者均可根据当地指南接受补救治疗，包括支架植入、血管成形术或动脉内替罗非班。对照组中，若发现大动脉粥样硬化为潜在病因，血管成形术或支架植入后允许使用静脉替罗非班输注。
盲法与评估：治疗分配为开放标签，但终点评估设盲。神经影像数据上传至中央服务器，由独立影像分析组评估主要终点。每位患者的影像数据由2名独立评审员（Yaping Xiao和Hao Shen）审查，分歧通过共识或第三方解决。中央评审员对首次取栓尝试的判定依据数字减影血管造影的时间戳（2名中央评审员间首过再通评估的κ值为0.92）。随访症状严重程度由对治疗分配设盲的当地工作人员评估，90天临床随访由主要研究中心的训练评估员完成。
主要终点：首过再通且无sICH的复合终点。首过再通定义为在单次取栓通过后，目标血管达到改良脑梗死溶栓治疗（modified treatment in cerebral ischemia, mTICI）评分2b级或以上，且在任何其他血管内治疗（包括支架植入、血管成形术或动脉内抗血小板药物）之前完成。sICH依据SITS-MOST标准定义：随访非增强CT显示2型实质性血肿，且NIHSS评分较基线恶化≥4分或在72小时内导致死亡。
统计分析：主要终点在意向治疗（intention-to-treat, ITT）人群和符合方案（per-protocol, PP）人群中进行分析。主要终点采用改良泊松回归（modified Poisson regression）及稳健误差估计，调整发病或最后已知正常至随机化时间（0-9小时vs 9-24小时）和血管闭塞部位（ICA vs 其他）。样本量估算：基于INSPIRE注册研究的回顾性分析数据，招募200例患者（每组100例）预计可提供80%的检验效能，在双侧α=0.05水平下检出主要终点率的治疗效应（治疗组70% vs 对照组50%），预计脱落率7%。
在535例筛选的大血管闭塞急性缺血性卒中患者中，200例被随机分组（中位年龄66岁，男性146例[73%]），其中102例分配至替罗非班组，98例分配至对照组。ITT分析中，6例主要终点数据缺失（每组各3例未按计划进行取栓或记录）。PP分析排除12例存在重大方案偏离的参与者（替罗非班组7例，对照组5例）。
主要终点结果：ITT分析中，替罗非班组99例患者中64例（65%）达到首过再通且无sICH，对照组95例中46例（48%）达到该终点（调整风险比[adjusted risk ratio, ARR]为1.34，95% CI 1.04-1.73，P=0.03）。仅有2例达到首过再通的患者发生sICH，均在对照组。敏感性分析在不同缺失数据假设下结果保持一致（ARR的95% CI下限>1），缺失数据多重插补的事后分析结果同样显著（ARR 1.33，95% CI 1.03-1.71，P=0.03）。PP分析中，替罗非班组主要终点率为67%（64/95），对照组为48%（45/93）（ARR 1.40，95% CI 1.08-1.80，P=0.01），进一步支持了主要结果。
次要终点结果：首过再通率（不包含sICH条件）在替罗非班组为65%（64/99），对照组为51%（48/95），ARR为1.29（95% CI 1.01-1.65）。单纯取栓后再通率：替罗非班组90%（89/99），对照组80%（76/95），ARR为1.12（95% CI 1.00-1.27）。两组取栓次数的中位数均为1次（IQR 1-2）。所有血管内操作结束时的再通率：替罗非班组94%，对照组92%。24-72小时血管通畅率：替罗非班组93%，对照组90%。90天功能独立率（mRS 0-2分）：对照组61%（60/98），替罗非班组53%（53/101），ARR为0.85（95% CI 0.68-1.07）。90天死亡率：对照组11%，替罗非班组13%（ARR 1.16，95% CI 0.56-2.42）。
安全性结果：sICH发生率在替罗非班组为0%（0/101），对照组为6%（6/98），未调整风险差为−0.06（95% CI −0.11至−0.01）。2型实质性血肿在替罗非班组发生2例（2%），对照组7例（7%）。任何颅内出血发生率：替罗非班组23%，对照组22%。
亚组分析：预设亚组分析显示，颅内动脉粥样硬化性疾病（intracranial atherosclerotic disease, ICAD）亚组与无ICAD亚组之间存在显著的治疗效应异质性。在ICAD亚组中，替罗非班组73%的患者（48/66）达到主要终点，对照组为46%（32/69）（ARR 1.57，95% CI 1.17-2.11）。在无ICAD亚组中，主要终点率在替罗非班组为52%（16/31），对照组为58%（14/24）（ARR 0.93，95% CI 0.56-1.54）。值得注意的是，在90天功能独立率方面，无ICAD亚组的替罗非班组（42%）显著低于对照组（71%）（ARR 0.57，95% CI 0.37-0.90），而在ICAD亚组中两组功能独立率相似（58% vs 59%；ARR 0.98，95% CI 0.75-1.28）。
本随机临床试验表明，对于无心房颤动病史且未接受过静脉溶栓的急性缺血性卒中患者，在血管内取栓前静脉给予替罗非班可提高首过再通且无sICH的可能性，尤其在ICAD患者中获益更为显著。这些发现提示神经介入医师可考虑在取栓前使用该抗血小板治疗以促进血管内取栓的效果。
研究的科学价值在于：首次以首过再通且无sICH为主要终点验证了替罗非班在急性缺血性卒中取栓前使用的疗效，为后续3期确证性试验提供了重要的效应量估算依据。研究的临床应用价值在于：提示替罗非班可能成为ICAD所致大血管闭塞卒中患者的靶向辅助治疗策略，而ICAD在亚洲人群中具有较高患病率，占全球卒中负担的相当大比例。亚组分析结果产生了强有力的假设：替罗非班辅助治疗应针对ICAD引起的大血管闭塞的急性缺血性卒中患者，未来值得在这一特定人群中进行确证性3期试验。
本研究的方法学亮点包括：严格排除心房颤动和静脉溶栓患者，有效降低了替罗非班相关出血混杂风险；采用复合主要终点（首过再通且无sICH），兼顾疗效与安全性；中央影像评审的双盲设计具有较高的一致性（κ=0.92）。研究的重要发现包括：替罗非班使sICH发生率从6%降至0%，这一安全性结果值得关注；ICAD亚组中替罗非班获益显著（ARR 1.57），而无ICAD亚组中替罗非班未显示获益且可能有害，这一效应异质性为精准医学在神经介入领域的应用提供了重要依据。研究的特殊性在于：中国多中心设计纳入高比例的ICAD患者（约80%-85%），反映了亚洲人群的卒中病因谱特征，其结果对全球ICAD高负担地区具有直接参考意义。
本研究存在若干局限性：对照组无安慰剂，操作者对治疗分组知情；替罗非班组ICA闭塞率数值上较低（17% vs 25%），可能有利于替罗非班组的结果；取栓操作未标准化；患者经CT灌注选择，结果可能不适用于经非增强CT选择的患者；替罗非班推注后30分钟循环水平出现明显谷值，可能影响首过取栓时的药效；所有患者均来自中国，结论外推至非亚洲人群需谨慎。补救治疗方面，对照组46%的患者在取栓后接受了动脉内替罗非班补救治疗，这一混杂因素可能影响功能结局的比较。试验未对次要终点和亚组分析进行多重比较校正，报告的置信区间不应用于假设检验。