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作者及研究机构
本研究由Chao Yang、Zhenzhen Ma、Keshan Wang、Xingxiao Dong、Meiyu Huang、Yaqiu Li、Xiagu Zhu、Ju Li、Zhihui Cheng、Changhao Bi和Xueli Zhang共同完成。研究团队来自多个机构，包括中国科学院天津工业生物技术研究所、南开大学生命科学学院、华中科技大学同济医学院附属协和医院、大连理工大学生物工程学院、广西师范大学等。研究于2023年4月20日发表在《Nature Communications》期刊上。
学术背景
本研究属于基因组编辑领域，特别是基于CRISPR（Clustered Regularly Interspaced Short Palindromic Repeats）的碱基编辑技术。碱基编辑器（Base Editors, BEs）能够在基因组中实现单碱基的精准转换，而无需引入DNA双链断裂或依赖供体DNA模板。近年来，C-to-T、A-to-G和C-to-G碱基编辑器已成功开发，但在同时实现C-to-G和A-to-G碱基编辑方面仍存在局限性。此外，染色质微环境对碱基编辑效率的影响尚未得到充分研究。本研究旨在探索染色质相关因子对碱基编辑的影响，并开发一种能够同时实现C-to-G和A-to-G碱基编辑的双功能编辑器。
研究流程
研究分为以下几个主要步骤：
1. 染色质相关因子的筛选与优化
研究团队测试了16种染色质相关因子，包括染色质调节因子、组蛋白甲基化因子、组蛋白乙酰化因子和组蛋白泛素化因子，以评估它们对C-to-G和A-to-G碱基编辑效率的影响。实验在HEK293T细胞中进行，通过高通量测序（High-Throughput Sequencing, HTS）和CRISPResso2软件分析编辑效率和插入缺失（Indel）频率。结果显示，染色质相关蛋白HMGN1显著提高了C-to-G和A-to-G碱基编辑效率。
2. HMGN1融合碱基编辑器的构建与验证
研究团队将HMGN1与C-to-G碱基编辑器（GBE）和A-to-G碱基编辑器（ABE）融合，构建了HMGN1-GBE和HMGN1-ABE。通过在不同基因组位点进行测试，发现HMGN1-GBE在多个位点显著提高了C-to-G编辑效率，而HMGN1-ABE在A-to-G编辑效率上也有适度提升。此外，HMGN1融合还降低了某些位点的Indel频率。
3. 双功能碱基编辑器（GGBE）的构建与优化
研究团队将GBE和ABE组件融合，构建了双功能碱基编辑器GGBE，用于同时实现C-to-G和A-to-G碱基编辑。通过引入HMGN1和优化脱氧尿苷酶（UNG）组件，进一步提高了GGBE的编辑效率和特异性。实验结果显示，GGBE在多个基因组位点实现了高效的双碱基编辑，且Indel频率较低。
4. GGBE在多重核苷酸变异（MNVs）中的应用
研究团队通过生物信息学分析，筛选了一系列与疾病相关的MNVs，并利用GGBE在细胞模型中进行了校正或创建。例如，在PSMB8基因中成功校正了与Nakajo综合征相关的GG-to-CA突变，展示了GGBE在遗传疾病治疗中的潜在应用价值。
主要结果
1. HMGN1显著提高碱基编辑效率
HMGN1融合的GBE和ABE在多个基因组位点显著提高了C-to-G和A-to-G编辑效率，且未对细胞活力或目标基因表达产生负面影响。
2. GGBE实现高效双碱基编辑
GGBE在多个位点同时实现了C-to-G和A-to-G碱基编辑，编辑效率显著高于现有的AGBE系统，且Indel频率更低。
3. GGBE在MNVs校正中的应用
GGBE成功校正或创建了多个与疾病相关的MNVs，展示了其在遗传疾病治疗中的潜力。
结论与意义
本研究开发了一种新型双功能碱基编辑器GGBE，能够同时实现C-to-G和A-to-G碱基编辑，并显著提高了编辑效率和特异性。通过融合HMGN1，研究团队进一步优化了碱基编辑器的性能，并展示了其在多重核苷酸变异（MNVs）校正中的应用潜力。这一研究不仅扩展了CRISPR碱基编辑工具箱，还为遗传疾病的治疗提供了新的工具和思路。
研究亮点
1. 创新性方法
本研究首次将HMGN1与碱基编辑器融合，显著提高了C-to-G和A-to-G编辑效率，并开发了双功能碱基编辑器GGBE。
2. 高效双碱基编辑
GGBE在多个基因组位点实现了高效的双碱基编辑，且Indel频率较低，优于现有的AGBE系统。
3. 潜在应用价值
GGBE在MNVs校正中的应用展示了其在遗传疾病治疗中的潜力，为精准医学提供了新的工具。
其他有价值的内容
本研究还探讨了染色质微环境对碱基编辑的影响，为未来优化碱基编辑器提供了新的思路。此外，研究团队开发的高通量测序和数据分析方法也为相关研究提供了技术支持。
以上是本研究的主要内容和学术价值，为基因组编辑领域的研究者和应用者提供了重要的参考。