PRDM基因家族在脊椎动物神经管背腹侧模式化中的新兴作用综述

本文由Denise A. Zannino和Charles G. Sagerström*（美国马萨诸塞大学医学院生物化学与分子药理学系）撰写，发表于开放获取期刊《Neural Development》（2015年10月）。论文系统综述了PRDM（PRDI-BF1-RIZ1 homologous domain containing）基因家族在脊椎动物神经管背腹侧（dorsoventral, DV）模式化中的调控机制，填补了神经系统发育遗传程序认知的重要空白。

一、背景与主题
神经管发育过程中，背腹轴（DV轴）的11个分子离散性前体域（progenitor domains）分别形成运动（腹侧6域）和感觉（背侧5域）神经环路。这一模式由两种形态发生素——脊索和底板分泌的Sonic hedgehog（Shh）与顶板产生的骨形态发生蛋白（BMP）——通过浓度梯度诱导基因表达建立。尽管部分调控基因（如NKX、BHLH、PAX家族）已被阐明，但PRDM家族作为新型调控因子的角色近年才被揭示。本综述整合多项研究，提出PRDM家族通过组蛋白修饰（如甲基化）和转录因子协同作用，在神经管模式化、神经元命运决定及环路组装中发挥关键作用。

二、主要观点与证据
1. PRDM家族的表达与功能多样性
- 结构特征：PRDM蛋白包含N端PR结构域（与SET结构域同源，部分成员具组蛋白甲基转移酶活性，如PRDM2/8/9）和可变数量的锌指结构，通过直接结合DNA或招募染色质修饰酶（如PRC2、HDACs）调控基因表达。
- 表达模式：在神经管DV轴上，PRDM8（P1/P2/PMN域）、PRDM12（P1域）、PRDM13（DP2-DP6域）、PRDM14（PMN域）呈现空间限制性表达（图2）。例如，斑马鱼中PRDM12b的表达依赖Shh信号，而PRDM13受BMP下游因子Ptf1a调控。
- 功能证据：
- *PRDM12b*缺失导致斑马鱼P1域标志基因En1b丢失，V1抑制性中间神经元缺失，引发运动逃逸行为缺陷（多级C型转弯）。
- *PRDM14*突变体（short lightning）中，尾侧初级运动神经元（CaP）轴突生长受阻，但神经元命运未受影响，其机制为PRDM14直接激活Islet2转录。

1. PRDM与转录因子协同调控的分子机制

   • 复合物形成：PRDM蛋白通过与BHLH家族成员结合调控神经元命运。例如：
     
     • *PRDM13*在脊髓背侧DP4域与Ascl1形成复合物，将Ascl1从转录激活因子转化为抑制因子，阻断兴奋性神经元基因Tlx3表达，促进GABA能神经元分化。
       
     • *PRDM8*与BHLHb5在端脑中共结合DNA（如Cdh11启动子），抑制轴突靶向相关基因，确保皮质脊髓束等投射正确（图2b）。
       
   • 边界建立：PRDM1a与Olig4在神经板边界相互抑制，决定了神经嵴与背侧中间神经元的命运分离。

2. 信号通路整合

   • 除Shh/BMP外，PRDM基因受Wnt、FGF和视黄酸（RA）等多通路调控。例如，RA处理可诱导细胞系中PRDM12表达，而Wnt3a过表达抑制非洲爪蟾侧板前外胚层中PRDM12表达。

三、科学意义与价值
1. 理论贡献：
- 揭示了PRDM家族作为“表观遗传调节器”在神经发育中的普适性功能，将其与经典转录因子（如BHLH、PAX家族）并列为核心调控网络成员。
- 提出了“PRDM-转录因子复合物”模型，解释了部分PRDM成员（如PRDM8、PRDM13）虽无DNA结合能力却精准调控靶基因的机制。

1. 应用潜力：

   • 为神经发育障碍（如运动神经元疾病、感觉环路异常）提供新的分子标记和治疗靶点。例如，PRDM13介导的抑制性神经元分化机制可能用于癫痫或疼痛感知异常的干预。
     

2. 领域突破：

   • 首次系统关联PRDM家族的组蛋白修饰活性与神经管模式化，填补了形态发生素梯度下游表观调控的空白。
     

四、研究亮点
1. 跨物种证据整合：涵盖小鼠、斑马鱼、非洲爪蟾等多模型数据，强化结论普适性。
2. 分子机制深度解析：从表达模式到复合物功能，形成了“基因-蛋白-行为”的完整证据链。
3. 新颖调控模式：提出PRDM通过修饰转录因子（非直接结合DNA）实现时空特异性调控的创新观点。

该综述为神经发育生物学提供了新的研究范式，强调了表观调控与经典信号通路的协同作用，未来可探索更多PRDM成员（如PRDM6/16）在神经系统的功能及临床相关性。