学术研究报告：辅助性D-环丝氨酸增强间歇性θ脉冲刺激治疗重度抑郁症的随机临床试验

作者及机构
本研究由加拿大卡尔加里大学（University of Calgary）精神病学系的Jaeden Cole（BSc）、Maya N. Sohn（BSc）、Ashley D. Harris（PhD）、Signe L. Bray（PhD）、Scott B. Patten（MD, PhD）和Alexander McGirr（MD, PhD）共同完成，研究团队还包括放射学、儿科和社区健康科学系的成员。研究结果于2022年10月12日在线发表在*JAMA Psychiatry*期刊上，DOI:10.1001/jamapsychiatry.2022.3255。

学术背景

研究领域与科学问题

本研究属于精神病学与神经调控治疗领域，聚焦于重度抑郁症（Major Depressive Disorder, MDD）的非侵入性神经刺激疗法优化。目前，重复经颅磁刺激（repetitive Transcranial Magnetic Stimulation, rTMS）及其改良协议——间歇性θ脉冲刺激（intermittent Theta-Burst Stimulation, iTBS）已被证明对MDD有效，但仍有部分患者疗效不佳。既往研究表明，iTBS的神经可塑性效应依赖于N-甲基-D-天冬氨酸受体（NMDA受体）的功能，而MDD患者的突触可塑性常受损。因此，本研究旨在探索：通过NMDA受体部分激动剂D-环丝氨酸（D-cycloserine, DCS）增强iTBS的疗效是否可行。

研究目标

1. 验证假设：低剂量DCS（100 mg）作为辅助药物，能否提升iTBS对MDD患者的抗抑郁效果。
   
2. 评估安全性：联合治疗的不良反应发生率及耐受性。
   

研究流程与方法

实验设计

本研究为单中心、双盲、随机、安慰剂对照临床试验，共纳入50名MDD患者，按1:1随机分为两组：
- iTBS+安慰剂组（25人）
- iTBS+DCS组（25人，前2周联合DCS，后2周仅iTBS）

研究对象

纳入标准：
- 年龄18-65岁，符合DSM-5的MDD诊断标准；
- 17项汉密尔顿抑郁量表（HDRS-17）评分≥18；
- 当前抑郁发作期，且至少1次抗抑郁治疗失败。

排除标准：
- 对DCS过敏、急性自杀倾向、物质滥用史、癫痫、妊娠等。

干预措施

1. iTBS参数：
   
   • 使用MagPro X100刺激器和Cool-B70线圈，靶向左侧背外侧前额叶（DLPFC），采用Beam F3定位法。
     
   • 每次治疗600个脉冲（50 Hz triplet，5 Hz重复频率），强度为静息运动阈值（RMT）的80%，每日1次，每周5次，共4周。
     
2. 药物方案：
   
   • DCS组在前2周每次治疗前60分钟口服100 mg DCS，后2周停用；安慰剂组服用外观相同的纤维素胶囊。
     

评估指标

1. 主要终点：治疗4周后蒙哥马利-阿斯伯格抑郁量表（MADRS）评分变化。
   
2. 次要终点：
   
   • 临床反应率（MADRS评分降低≥50%）、缓解率（MADRS≤10）；
     
   • 临床总体印象量表（CGI）评分；
     
   • 自我报告量表（如QIDS-SR、GAD-7）及生活质量评估。
     

数据分析

• 意向治疗分析（ITT）和改良意向治疗分析（mITT）；
  
• 使用混合效应模型比较组间差异，效应量采用Hedges’ *g*；
  
• 通过逻辑回归计算临床反应/缓解的比值比（OR）。
  

主要结果

疗效数据

1. MADRS评分：

   • iTBS+DCS组较安慰剂组显著改善（平均差异：-6.15分；95% CI: -9.88~-2.43；p=0.007），效应量Hedges’ g=0.99（大效应）。
     
   • 第4周时，DCS组的临床反应率（73.9% vs 29.3%）和缓解率（39.1% vs 4.2%）均显著更高（OR=6.88, p=0.003）。
     

2. CGI评分：

   • DCS组的疾病严重度（CGI-S）改善更显著（p=0.001），且临床改善评分（CGI-I）更低（p=0.001）。
     

3. 其他指标：

   • 焦虑症状（GAD-7）和总体幸福感（VAS）在DCS组中改善更明显，但自我报告的抑郁症状（QIDS-SR）无显著组间差异。
     

安全性

• 无严重不良事件报告，最常见副作用为轻度头痛（DCS组92% vs 安慰剂组76%），平均强度2.9/10分。
  

机制探索

• 时间依从性分析：DCS临床应答者的药物摄入与治疗间隔时间更长（>60分钟），提示NMDA受体激活时机可能影响疗效。
  

结论与价值

科学意义

1. 机制验证：首次证实NMDA受体激动剂可增强iTBS的突触可塑性效应，为“靶向神经可塑性的联合治疗”提供直接证据。
   
2. 临床转化：DCS作为廉价、易获取的抗生素，其辅助应用可提升iTBS的疗效，尤其适用于难治性MDD患者。
   

局限性

• 样本量较小（n=50），需多中心验证；
  
• DCS仅使用2周，长期疗效和安全性未评估；
  
• 自我报告与临床评分结果不一致性待进一步探讨。
  

研究亮点

1. 创新性设计：首次将DCS与iTBS联合用于MDD治疗，并采用“2周联合+2周单用”的阶段性方案，避免NMDA受体脱敏风险。
   
2. 高临床价值：DCS组缓解率是安慰剂组的9倍（39.1% vs 4.2%），为优化现有神经调控疗法提供新策略。
   
3. 方法学严谨性：严格的双盲随机对照设计，结合生理机制（NMDA依赖）与临床终点（MADRS），增强结果可信度。
   

其他发现

• 种族多样性：样本包含亚裔（12-16%）、白人（68-80%）等群体，但未发现疗效的种族差异。
  
• 治疗依从性：仅48.5%的DCS剂量按计划在治疗前60分钟服用，提示实际临床中需加强用药指导。
  

本研究为未来探索其他NMDA调节剂（如甘氨酸、D-丝氨酸）联合神经刺激疗法奠定了基础，注册于ClinicalTrials.gov（NCT03937596）。