本研究由 Richard J. Nowak 医学博士（耶鲁大学医学院）担任通讯作者，联合来自日本、美国、英国、丹麦等多国研究机构的学者共同完成，代表 MINT 研究者团队。该论文发表于 JAMA Neurology，于 2026 年 8 月 10 日在线发表。研究的主要资助方为 Amgen 公司。
全身型重症肌无力（generalized myasthenia gravis, gMG）是一种由自身抗体介导的自身免疫性疾病，其核心病理机制是表达分化簇 19（cluster of differentiation 19, CD19+）的自身反应性 B 细胞（包括浆母细胞和部分浆细胞）产生针对乙酰胆碱受体（acetylcholine receptor, AChR）或肌肉特异性激酶（muscle-specific kinase, MuSK）的致病性抗体。这些抗体干扰神经肌肉接头功能，导致患者出现波动性肌肉无力。约有 80% 的 gMG 患者为抗 AChR 抗体阳性（AChR+），7% 至 10% 为抗 MuSK 抗体阳性（MuSK+）。
未受控制的 gMG 可导致病情急性加重（exacerbation），严重者进展为肌无力危象（myasthenic crisis），需气管插管或无创通气支持，并常需使用 rescue therapy（RT，包括静脉注射免疫球蛋白 [intravenous immunoglobulin, IVIG] 和血浆置换 [plasma exchange, PLEX]）。此类事件显著增加患者 morbidity 和医疗资源负担。现有的免疫抑制治疗（如糖皮质激素、非甾体类免疫抑制剂等）虽有一定疗效，但部分患者疗效不佳或难以耐受。因此，探索能够有效减少病情加重和 RT 使用的靶向治疗具有重要临床意义。伊奈利珠单抗（inebilizumab）是一种靶向 CD19 的单克隆抗体，通过耗竭 CD19+ B 细胞来减少致病性自身抗体的产生。MINT（Myasthenia Gravis Inebilizumab Trial）是一项国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照的 3 期临床试验，旨在评估伊奈利珠单抗在 AChR+ 或 MuSK+ gMG 患者中的疗效和安全性。该试验的主要终点（第 26 周 MG-ADL 评分变化）结果已发表于 New England Journal of Medicine。本文所报告的是一项预先设定的次要分析，聚焦于伊奈利珠单抗对病情加重和 RT 使用的影响。
MINT 试验在 18 个国家的 81 个学术和非学术中心开展，于 2020 年 8 月至 2023 年 11 月期间入组受试者。共筛选 485 例患者，最终 238 例被随机分配。受试者要求为成人 gMG 患者（AChR+ 或 MuSK+），且基线 MG-ADL 评分在 6 至 10 分之间。随机对照期为：AChR+ 亚组 52 周，MuSK+ 亚组 26 周，之后为可选的 3 年开放标签延伸期。受试者按 1:1 比例随机接受伊奈利珠单抗（300 mg 静脉输注）或安慰剂。AChR+ 受试者在第 1、15 和 183 天给药；MuSK+ 受试者在第 1 和 15 天给药。所有受试者均遵循方案规定的糖皮质激素减量方案，自第 4 周开始逐渐减量，目标是在第 24 周前将泼尼松等效剂量降至 ≤5 mg/天。
本分析采用全分析集（full analysis population），即所有随机分组、至少接受一次研究药物且基线及基线后至少有一次有效 MG-ADL 评分的受试者。共 236 例纳入分析（AChR+：188 例；MuSK+：48 例）。病情加重（exacerbation）被定义为满足以下任一条件：（1）肌无力危象，定义为肌无力加重需要插管或无创通气以避免插管（常规术后管理除外）；（2）任一单项 MG-ADL 条目（除复视和眼睑下垂外）出现显著症状恶化，即从基线评分 <3 分升至 3 分，或较基线增加 2 分；（3）使用 RT（IVIG 或 PLEX）。RT 的使用标准为：QMG 评分较基线或两次访视间增加 ≥4 分，或研究者基于受试者健康状况判断需要使用。高剂量糖皮质激素不作为 RT。统计分析方面，采用 Cox 比例风险模型估计病情加重和 RT 使用的风险比（hazard ratio, HR），采用负二项回归模型估计年化病情加重率。协变量包括治疗组、基线 MG-ADL 评分、基线 QMG 评分（≤15 分 vs ≥16 分）和基线糖皮质激素使用状态（≤5 mg/天 vs >5 mg/天）。分析分别在联合人群（第 26 周）、AChR+ 亚组（第 26 周和第 52 周）和 MuSK+ 亚组（第 26 周）中进行。所有 p 值均为名义 p 值，未进行多重性校正。
基线特征： 入组受试者平均年龄 47.5 岁（标准差 15.3），女性占 61%，平均基线 MG-ADL 评分为 9.1 分（标准差 2.8）。各组间基线人口学特征均衡。既往肌无力危象史在总体人群中伊奈利珠单抗组（21.8%）与安慰剂组（23.9%）相似；在 MuSK+ 亚组中，安慰剂组既往危象史比例（41.7%）高于伊奈利珠单抗组（25.0%）。近 2 年内 RT 使用史在总体人群中两组相似（伊奈利珠单抗组 30.3% vs 安慰剂组 32.5%）。
第 26 周病情加重与 RT 使用情况： 在联合人群中，伊奈利珠单抗组发生病情加重的受试者比例显著低于安慰剂组（16.0% [19⁄119] vs 35.0% [41⁄117]）。在 AChR+ 亚组中，伊奈利珠单抗组为 16.8% vs 安慰剂组 32.3%；在 MuSK+ 亚组中，伊奈利珠单抗组为 12.5% vs 安慰剂组 45.8%。RT 使用方面，联合人群中伊奈利珠单抗组为 8.4% vs 安慰剂组 23.9%；AChR+ 亚组为 9.5% vs 23.7%；MuSK+ 亚组为 4.2% vs 25.0%（数值上降低）。第 26 周时，因显著症状恶化且同时接受 RT 的受试者，伊奈利珠单抗组为 1.7%，安慰剂组为 10.3%。仅 3 例受试者发生肌无力危象并接受了 RT。
第 52 周（AChR+ 亚组）情况： 在 52 周时，伊奈利珠单抗组病情加重比例为 20.0% vs 安慰剂组 45.2%；RT 使用比例为 11.6% vs 安慰剂组 35.5%。
风险比（HR）分析： Cox 模型显示，与安慰剂相比，伊奈利珠单抗显著降低病情加重风险：联合人群第 26 周 HR 为 0.41（95% CI: 0.24-0.70, p=0.001）；AChR+ 亚组第 52 周 HR 为 0.39（95% CI: 0.23-0.68, p<0.001）；MuSK+ 亚组第 26 周 HR 为 0.21（95% CI: 0.06-0.79, p=0.02）。RT 使用风险同样显著降低：联合人群第 26 周 HR 为 0.34（95% CI: 0.16-0.70, p=0.003）；AChR+ 亚组第 52 周 HR 为 0.30（95% CI: 0.15-0.59, p<0.001）；MuSK+ 亚组第 26 周 HR 为 0.17（95% CI: 0.02-1.45, p=0.11），虽未达统计学显著性，但方向一致。
年化病情加重率： 负二项回归分析显示，伊奈利珠单抗组年化加重率低于安慰剂组。联合人群第 26 周年化加重率为：伊奈利珠单抗组 0.40 次/人年 vs 安慰剂组 1.17 次/人年，率差为 -0.77（95% CI: -1.20 至 -0.33）。AChR+ 和 MuSK+ 亚组及第 52 周结果趋势一致。
敏感性分析： 考虑到 MuSK+ 亚组中既往危象史不平衡，在 Cox 模型中额外纳入既往危象史作为协变量进行敏感性分析，所得 HR 与主分析结果一致，表明该不平衡未对结论产生实质性影响。
糖皮质激素减量相关分析： 大多数受试者（伊奈利珠单抗组 87.4%，安慰剂组 84.6%）在第 24 周前达到激素减量目标。病情加重的发生时间与激素减量过程无明显聚集性关联。
本项预先设定的分析证实，在 MINT 试验的随机对照期内，与安慰剂相比，伊奈利珠单抗治疗能够显著降低 AChR+ 和 MuSK+ gMG 患者的病情加重风险及 RT 使用需求。这一效应在第 26 周即已显现，并在 AChR+ 亚组的 52 周观察期内持续存在。病情加重和 RT 使用的减少不仅体现了伊奈利珠单抗在控制疾病活动方面的临床获益，还可能降低因病情加重和肌无力危象所导致的住院、ICU 入住及机械通气等医疗资源消耗，从而减轻患者和医疗系统的负担。本研究结果为 CD19+ B 细胞耗竭疗法在 gMG 中的临床应用价值提供了进一步的支持。
本研究的亮点在于：（1）作为一项 3 期随机对照试验的预先设定分析，证据等级较高；（2）将病情加重作为独立于主要终点的临床结局进行评估，且定义涵盖了肌无力危象、显著症状恶化及 RT 使用，较为全面地反映了疾病恶化情况；（3）在方案规定的糖皮质激素减量背景下评估疗效，更贴近临床实践中希望减少激素暴露的需求；（4）同时覆盖了 AChR+ 和 MuSK+ 两个主要 gMG 亚型，尽管 MuSK+ 样本量较小。
本研究也存在一些局限性：（1）RT 的启动部分依赖于研究者判断，缺乏统一标准，可能影响结果的普适性；（2）病情加重定义较宽泛，包含了症状恶化和 RT 使用，可能与文献中常用的肌无力危象或 MGFA 分级恶化定义不完全一致，限制了跨试验比较；（3）MuSK+ 亚组样本量较小，该亚组 RT 使用风险降低未达统计学显著性；（4）方案规定的激素减量方案可能与某些临床实践存在差异。尽管如此，两组激素减量达标率相似，且病情加重未呈现与减量过程的时间聚集性，提示观察到的疗效差异可归因于伊奈利珠单抗本身。
MINT 试验的这项预先设定分析为伊奈利珠单抗在 gMG 中的临床价值提供了重要补充证据。在糖皮质激素逐渐减量的背景下，伊奈利珠单抗能够显著减少病情加重事件和 RT 使用，且这种获益在 AChR+ 和 MuSK+ 亚组中均有体现。这一发现对于临床医生在制定 gMG 长期治疗策略时，考虑选择能够减少急性加重和医疗资源消耗的靶向生物制剂具有实际参考意义。