本文是一篇综述文章，作者为Xinai Shen、Huan Li、Beiyu Zhang、Yunan Li及Zheying Zhu，均来自英国诺丁汉大学药学院（School of Pharmacy, The University of Nottingham）。该文于2025年8月31日投稿，同年10月5日修订，10月7日被接收，并于10月8日发表于 *International Journal of Molecular Sciences*，文章标题为《Targeting Transferrin Receptor 1 for Enhancing Drug Delivery Through the Blood–Brain Barrier for Alzheimer’s Disease》。全文围绕以转铁蛋白受体1（transferrin receptor 1, TfR1）为靶点，增强药物穿越血脑屏障（blood–brain barrier, BBB）以治疗阿尔茨海默病（Alzheimer’s disease, AD）的机制、策略与挑战进行了系统回顾。

文章首先阐述了BBB的正常结构及其在AD中的功能异常。BBB由脑毛细血管内皮细胞（brain capillary endothelial cells, BCEs）通过紧密连接（tight junctions, TJs）互相连接，并与周细胞、星形胶质细胞和基底膜共同构成神经血管单元（neurovascular unit, NVU）。在生理状态下，BBB通过低细胞旁通透性和选择性跨细胞转运维持中枢神经系统内环境稳定。在AD中，BBB的早期病理改变包括紧密连接蛋白（如claudin-5和occludin）表达下降或定位异常、周细胞退变、星形胶质细胞足突上的水通道蛋白4（aquaporin-4, AQP4）极性丧失以及基底膜增厚等。这些变化导致BBB通透性区域性增加、Aβ清除障碍和脑血流调节受损。但文章特别强调，AD中的BBB破坏是局部且异质性的，对于大多数大分子药物而言，屏障在很大程度上仍然完整，因此依赖“整体通透性增加”的被动策略不可靠，而应发展基于受体介导转胞吞（receptor-mediated transcytosis, RMT）的主动靶向递送。

TfR1是一种II型跨膜同源二聚体糖蛋白，在脑毛细血管内皮细胞腔面高表达，其主要生理功能是结合含铁转铁蛋白（holo-transferrin）并通过网格蛋白介导的内吞作用将其摄入细胞。在内吞体的酸性环境中（pH约5.5），铁离子被释放并进一步转运，而脱铁转铁蛋白与TfR1的复合物则被循环回细胞表面。该循环过程高效且不伴随受体明显降解，为药物递送提供了天然的转运通道。与BBB中其他受体相比，TfR1在AD中的关键优势在于其表达水平和功能完整性在病理条件下基本得以保留。作者引用了Bourassa等人利用人死后脑组织和3xTg-AD小鼠模型进行的研究，结果表明AD患者顶叶皮层和海马中TfR1蛋白水平与非AD对照无显著差异，且TfR1介导的内皮细胞摄取在转基因小鼠中亦保持稳定。此外，早期临床试验中TfR1穿梭型抗Aβ双特异性抗体trontinemab（RG6102）在低剂量下即可实现快速而显著的淀粉样蛋白PET清除，也进一步支持TfR1通路在AD患者中的可操作性。与TfR1形成对比的是，内皮低密度脂蛋白受体相关蛋白1（LRP1）、葡萄糖转运蛋白1（GLUT1）和胰岛素受体（INSR）等在AD中常出现表达下降或功能受损，因此TfR1被视为更稳定的递送靶点。

在递送策略方面，文章将基于TfR1的技术路线主要分为抗体策略和配体策略两大类。抗体策略包括单克隆抗体、双特异性抗体、抗体片段和纳米抗体等。文章指出，TfR1抗体的结合亲和力需仔细优化：过高的亲和力或双价结合会导致受体交联和溶酶体捕获，反而减少跨细胞转运；单价、中等亲和力且具有pH依赖性解离的抗体形式更有利于在内吞体早期解离并进入管状分选结构，从而提高脑实质暴露。例如，单链可变区片段（scFv）或鲨鱼源单域抗体（VNAR）TXB2等小体积模块可以在不与内源性转铁蛋白竞争表位的情况下快速穿越BBB。配体策略则包括转铁蛋白偶联物和肽模拟物。转铁蛋白可通过化学偶联或脂质体表面修饰参与TfR1介导的内吞，但需竞争血浆中大量内源性转铁蛋白，并且随机偶联可能影响受体识别。短肽如B6则通过结合非重叠表位避免了直接竞争，并可修饰纳米颗粒实现Aβ靶向和神经保护药物的递送。文章还讨论了纳米载体与TfR1穿梭结合的混合策略，如T7肽或转铁蛋白修饰脂质体在AD和缺血性卒中模型中可提高脑内暴露并改善功能结局。

在转化挑战部分，文章指出TfR1靶向递送仍需解决若干关键问题。首先是受体饱和与内源性转铁蛋白竞争，过高的亲和力或配体密度可能导致所谓“钟形”暴露—亲和力关系，使脑实质递送效率下降。其次，BBB区域异质性及个体间差异可能导致药物分布和药效学的波动，尽管TfR1总表达水平相对稳定，但慢性神经炎症、内吞分选改变和氧化还原状态变化仍可能影响RMT效率。第三，全身给药带来的外周毒性风险不可忽视，尤其是网织红细胞表面TfR1高表达，高剂量TfR1靶向双特异性抗体可能引起输液相关反应或干扰生理性铁摄取。对此，降低TfR1结合亲和力、采用单价结合、抑制Fc效应功能以及选择不与转铁蛋白竞争的表位是主要的工程化缓解手段。此外，新兴的人源体外BBB芯片和微血管模型能够在剪切应力条件下实时观测TfR1结合、内吞、早期内体酸化和循环过程，为候选穿梭分子的筛选和剂量设计提供了更接近人体的评价平台。

文章的结论认为，TfR1是AD脑靶向递送中具有韧性和前景的入口。其内皮细胞转运路径已被较完整地解析，从结合、内化到早期内体和循环回收，这为穿梭分子和配体颗粒的设计提供了可预测的规则。在AD发展过程中，尽管其他BBB成分出现功能障碍，TfR1的表达和受体依赖性内化仍基本保留，这为其实际应用提供了生物学基础。未来可将TfR1介导的入脑递送与BBB修复治疗、神经保护药物以及抗淀粉样蛋白或抗tau蛋白等疾病修饰疗法相结合，构建多模式治疗框架。同时，以淀粉样蛋白PET、神经退行性变流体标志物和BBB完整性影像为代表的定量生物标志物，将有助于实现适应性和分期导向的给药方案。总体而言，TfR1定向递送为AD治疗提供了一条稳定且可工程化的跨BBB路径，并可作为连接屏障修复、神经保护与疾病修饰策略的实用平台。文章的价值在于它不仅系统整合了TfR1生物学和药物递送研究的最新进展，还从分子设计、载体工程、体外模型和临床转化等多个维度提出了清晰的优化方向，为分子生物学、药理学和药物开发领域的研究者提供了重要参考。