学术研究报告：多囊卵巢综合征与动脉粥样硬化的潜在关联及生物标志物探索

一、研究团队与发表信息
本研究由Xiaoxuan Zhao（浙江大学医学院等）、Yuanyuan Zhang、Qingnan Fan、Yuanfang He等共同完成，发表于《Functional & Integrative Genomics》2025年第25卷。通讯作者为Dan Jia（浙江中医药大学）。研究通过生物信息学分析、机器学习及动物实验，首次系统探索了多囊卵巢综合征（PCOS, polycystic ovary syndrome）与动脉粥样硬化（AS, atherosclerosis）的分子关联及潜在诊断标志物。

二、学术背景与研究目标
PCOS是一种影响6%-20%育龄女性的内分泌疾病，以高雄激素血症、排卵障碍和多囊卵巢形态为特征。近年研究发现，PCOS女性心血管疾病风险显著增加，尤其是早期AS的发病率升高，但其机制尚不明确。本研究旨在：（1）揭示PCOS与AS的分子关联；（2）筛选PCOS相关AS的分泌蛋白编码基因；（3）构建免疫细胞-趋化因子调控网络；（4）通过机器学习鉴定预测标志物，并在动物模型中验证。

三、研究方法与流程
1. 数据获取与预处理
- 从GEO数据库获取PCOS（颗粒细胞、脂肪组织、骨骼肌）和AS（动脉壁）的基因表达数据集，共纳入8个PCOS数据集（样本量34-40）和1个AS数据集（80例）。
- 使用R语言和Bioconductor工具进行数据归一化，通过Combat算法校正批次效应，PCA和SVA验证数据质量。

1. 差异表达基因（DEGs）分析

   • 采用limma包筛选DEGs（|log2FC|>0.5，p<0.05），在PCOS组织中分别鉴定出238（颗粒细胞）、60（脂肪组织）、76（骨骼肌）个分泌蛋白编码DEGs，AS中筛选出604个关键DEGs。
     

2. 加权基因共表达网络（WGCNA）与PPI网络

   • WGCNA分析AS数据集，发现蓝色模块（r=0.95）与AS最相关，包含604个关键基因。
     
   • 通过STRING数据库构建蛋白质互作网络（PPI），筛选出与PCOS分泌蛋白互作的68个AS关键基因（如TGF-β1、IL-37、ApoA1等）。
     

3. 免疫浸润与趋化因子网络

   • CIBERSORT算法显示AS样本中幼稚B细胞、滤泡辅助T细胞和中性粒细胞比例升高。
     
   • 鉴定出6个PCOS外周血中上调的趋化因子（CCL5、CXCL1等），其受体CXCR2在AS小鼠主动脉中高表达。
     

4. 机器学习与标志物筛选

   • 应用XGBoost和GBM算法，从重叠分泌DEGs中筛选出5个标志物（LILRA5、CSF2RA、S100A8、CD6、CCL24），AUC达0.856-0.983。
     
   • 构建包含CSF2RA和LILRA5的列线图（Nomogram），预测AS风险的AUC为0.966。
     

5. 动物模型验证

   • PCOS小鼠模型（来曲唑诱导）显示血清CSF2RA升高、LILRA5降低，与AS小鼠趋势一致。
     
   • 免疫荧光证实CXCR2与中性粒细胞（LY6G+）和B细胞（CD19+）共定位，提示趋化因子介导的免疫细胞招募机制。
     

四、主要结果与逻辑关联
1. 分子关联机制：PCOS组织（颗粒细胞、脂肪、肌肉）的分泌蛋白通过炎症（NF-κB通路）、脂代谢紊乱（胆固醇转运障碍）和胰岛素抵抗（PI3K/AKT通路）促进AS。
2. 免疫调控网络：PCOS外周血中CXCL1/CXCL6通过CXCR2招募中性粒细胞和B细胞至动脉壁，驱动斑块形成。
3. 标志物验证：CSF2RA（促炎）和LILRA5（免疫抑制）在PCOS和AS模型中表达一致，可作为早期风险指标。

五、研究结论与价值
本研究首次整合多组织基因谱与机器学习，提出PCOS通过分泌蛋白和趋化因子促进AS的分子假说，并鉴定出CSF2RA/LILRA5等新型标志物。其科学价值在于揭示了PCOS心血管并发症的免疫代谢机制，临床应用价值在于为PCOS女性的AS风险分层提供了潜在诊断工具。

六、研究亮点
1. 多组学整合：结合转录组、分泌组和免疫浸润分析，系统性解析PCOS-AS关联。
2. 创新算法：XGBoost和GBM联合筛选高精度标志物，列线图模型具有临床转化潜力。
3. 跨物种验证：从人类数据到小鼠模型，双向验证趋化因子CXCL1/CXCR2轴的作用。

七、其他价值
研究提出PCOS可作为青年女性AS的独立风险因素，为内分泌-心血管跨学科研究提供了新范式。未来需扩大临床队列验证标志物的普适性。