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本研究的主要作者包括Cara M. Anderson、Abhishek Kulkarni、Bernhard Maier、Fei Huang、Kayla Figatner、Advaita Chakraborty、Sarida Pratuangtham、Sarah C. May、Sarah A. Tersey、Ryan M. Anderson和Raghavendra G. Mirmira。他们分别来自芝加哥大学的Kovler糖尿病中心、生物科学部门、医学系和儿科系，以及印第安纳大学医学院。该研究于2025年发表在《Journal of Biological Chemistry》期刊上，DOI为https://doi.org/10.1016/j.jbc.2025.108209。
本研究的科学领域涉及蛋白质翻译调控与胰腺发育及功能的关系。真核翻译起始因子5A（eIF5A）是一种关键的翻译因子，其活性依赖于一种独特的翻译后修饰——hypusine（hypusination）。hypusine修饰由脱氧hypusine合成酶（DHPS）催化，是eIF5A在翻译延伸和终止中的关键步骤。尽管hypusine修饰的eIF5A（eIF5A-Hyp）在细胞增殖中的作用已被广泛研究，但其未修饰形式（eIF5A-Lys）的功能尚不明确。
本研究旨在探讨eIF5A-Lys是否在细胞复制和代谢中具有独立于eIF5A-Hyp的负调控作用。通过使用斑马鱼和小鼠模型，研究人员希望揭示eIF5A-Lys在胰腺发育和功能中的独特作用，并阐明其在细胞生长和代谢调控中的潜在机制。
研究分为多个步骤，涉及斑马鱼和小鼠模型的基因敲除实验、基因表达分析以及代谢表型评估。
研究人员首先在斑马鱼胚胎中注射了针对DHPS和eIF5A的剪接阻断型morpholino（MO），以分别敲低DHPS和eIF5A的表达。通过RT-PCR和免疫印迹验证了敲低效果，并测量了胰腺长度以评估表型变化。结果显示，DHPS敲低导致斑马鱼胰腺显著缩短，而eIF5A敲低则未引起显著变化。进一步实验表明，同时敲低DHPS和eIF5A部分缓解了胰腺缩短的表型，提示eIF5A-Lys的积累可能对胰腺发育有负面影响。
通过RNA测序，研究人员分析了DHPS和eIF5A敲低对斑马鱼基因表达的影响。结果显示，DHPS敲低显著改变了1158个基因的表达，而eIF5A敲低仅影响了68个基因。这些基因主要涉及mRNA翻译、神经发生和应激反应等通路，进一步支持了eIF5A-Lys在细胞增殖和分化中的独立作用。
在小鼠模型中，研究人员使用了可诱导的Cre重组酶系统，分别在β细胞中特异性敲除DHPS和eIF5A1。通过高脂饮食（HFD）喂养，评估了这些敲除对小鼠代谢表型的影响。结果显示，DHPS敲除小鼠在HFD喂养后表现出β细胞质量减少和葡萄糖耐受性下降，而eIF5A1敲除小鼠则未表现出显著变化。这表明eIF5A-Lys的积累可能抑制了β细胞的适应性增殖。
本研究揭示了eIF5A-Lys在胰腺发育和功能中的独立作用。与传统的观点不同，eIF5A-Lys的积累不仅影响细胞增殖，还可能通过调控基因表达和应激反应通路对细胞功能产生负面影响。这一发现为理解eIF5A在细胞代谢和发育中的复杂调控机制提供了新的视角。
本研究还探讨了eIF5A-Lys可能通过激活整合应激反应（Integrated Stress Response, ISR）通路发挥作用的机制。未来的研究可以进一步探索eIF5A-Lys的分子伴侣及其在细胞应激和代谢调控中的具体作用。
这项研究不仅深化了我们对eIF5A功能的理解，还为胰腺发育和代谢疾病的治疗提供了新的研究方向。