这篇文档属于类型b，是一篇发表在《Organoid Res》2025年第1卷第1期的综述文章，题为《Nerve–bone crosstalk manipulates bone organoid development and bone regeneration: a review and perspectives》。以下是对该论文的学术报告：
作者及机构
该综述由上海交通大学医学院附属第九人民医院骨科研究所的Shaoshuai Song（共同第一作者兼通讯作者）、Jingyi Zhang（共同第一作者）、Ya Fang等团队联合完成，合作单位包括上海大学国家转化医学中心、西交利物浦大学生物科学系、江苏海洋大学药学院等国内外机构。通讯作者为Shaoshuai Song、Youzhuan Xie和Jinwu Wang。
主题与背景
文章聚焦于“神经-骨交互”（nerve–bone crosstalk）在骨类器官（bone organoid）构建和骨再生中的作用。传统骨修复技术（如自体骨移植）存在供体有限和感染风险等问题，而骨类器官作为再生医学的新兴技术，其发展受限于神经血管网络的缺失。近年研究表明，神经支配（innervation）通过分泌神经营养因子（如NGF、BDNF）和神经肽（如CGRP、SP）调控骨代谢，但相关机制尚未系统阐明。本文旨在总结神经-骨交互的分子机制、生物材料设计策略及3D生物打印技术进展，为构建神经化的骨类器官提供理论依据。
作者首先阐述了骨骼系统中中枢神经系统（CNS）和周围神经系统（PNS）的分布与功能。CNS通过下丘脑分泌的5-羟色胺（5-HT）和Semaphorin 3A（Sema3A）调控骨形成与吸收平衡；PNS则通过交感神经释放的去甲肾上腺素（NE）和感觉神经分泌的降钙素基因相关肽（CGRP）直接作用于骨细胞。例如：
- 交感神经：低浓度NE通过α-肾上腺素受体促进骨髓间充质干细胞（BMSCs）增殖，而高浓度NE通过β-肾上腺素受体激活RANKL/OPG通路，抑制骨形成（表1数据支持）。
- 感觉神经：CGRP通过Wnt/β-catenin信号通路抑制破骨细胞分化，同时促进BMSCs向成骨细胞谱系分化（引用文献76-79）。
损伤响应：骨折后，背根神经节（DRG）神经元通过分泌CGRP和P物质（SP）招募雪旺细胞（Schwann cells, SCs）清除轴突碎片，并激活巨噬细胞-神经元-成骨细胞轴（文献28-36）。
针对神经与骨组织对材料刚度（<1 kPa vs. >10 kPa）的差异化需求，作者提出三类生物材料策略：
- 生物活性无机矿物：如掺镁（Mg²⁺）和锌（Zn²⁺）的磷酸钙（CaP）支架。Mg²⁺通过刺激SC迁移和NGF释放促进早期神经化和血管化（图3，文献102）；Zn²⁺则通过抑制交感活性增强感觉神经功能（文献103）。
- 神经营养因子控释：例如，将NGF负载于硅酸盐纳米片（laponite）上，可持续激活神经元分泌CGRP，进而促进BMSCs成骨分化（图4，文献110）。
- 外泌体介导的神经再生：SC来源的外泌体（exosomes）通过miRNA-328a-3p和miRNA-150-5p调控FOXO4/CBL蛋白表达，同时诱导巨噬细胞M2极化，形成抗炎微环境（图5，文献121）。
作者强调，3D生物打印可通过两种途径增强神经-骨交互：
- 细胞负载打印：例如，将BMSCs与SC外泌体共打印于明胶/海藻酸钠支架中，显著提升体内骨再生和神经血管网络密度（图6，文献118）。
- 多细胞打印：将BMSCs与神经干细胞（NSCs）共打印的“树状TCP支架”能模拟骨小梁结构，同时通过BDNF-TrkB信号通路促进轴突生长（文献131-133）。
文章指出当前三大瓶颈：
1. 中枢神经-骨交互调控缺失：现有研究集中于周围神经，而脑源性物质（如瘦素leptin）对骨代谢的调控机制尚不明确（文献104-105）。
2. 非侵入性神经调控技术不足：近红外响应材料（如碳氮化物纳米片）可通过光热效应刺激NGF释放，但长期安全性待验证（文献134）。
3. 骨类器官标准化缺失：包括制备流程、保存条件及移植标准尚未统一。
亮点：
- 详尽的信号通路总结（表1涵盖15种关键分子及其作用机制）。
- 提出“神经-血管-骨”协同再生框架（图1），为后续研究提供理论模型。
- 批判性指出当前生物材料的局限性（如刚度矛盾），推动下一代智能材料开发。
该综述不仅为骨再生医学提供了新视角，也为类器官技术的临床转化奠定了理论基础。