本综述由Hossein Soroushi、Sara Abbasi、Yun Du、Ning Ning和Yuming Lei撰写，作者分别来自Texas A&M University的运动机能学与体育管理系以及统计系。文章发表于Wiley Interdisciplinary Reviews: Computational Statistics，2025年第17卷，文章编号e70031。该文围绕时间干涉刺激（temporal interference stimulation, TIS）这一非侵入性神经调控技术，系统梳理了其机制研究、优化方法、实验验证、安全性评估及临床应用前景。本文属于综述性科学论文，以下对其主要观点及支撑证据进行归纳。
文章指出，TIS作为一种新兴的非侵入性脑深部刺激手段，其核心原理是利用两对放置在头皮上的电极分别施加高频（通常≥1 kHz）电场，两个电场之间存在一个较小的频率差（δf，一般为0.1–10 Hz）。在高频电场交汇区域，干涉效应产生一个低频调幅包络（amplitude-modulated envelope），其频率等于两个高频电场频率之差。神经元的细胞膜具有低通滤波特性，因此高频载波本身难以持续驱动神经元放电，而低频包络则能够有效调节深部脑区的神经活动，同时尽量减少对浅层皮质的刺激。该原理最初源自干扰电流疗法（interferential current therapy）和干扰刺激（interferential stimulation）的概念，而Grossman等人（2017）首次将其应用于非侵入性脑深部刺激，引起广泛关注。
在优化策略方面，文章主要围绕电极配置和刺激参数的个性化优化展开。基于穷举搜索（exhaustive search, ES）的优化方法利用个体化有限元（finite element, FE）头部模型，系统评估数百万种可能的电极布局，以在深部靶区最大化TIS电场包络强度，同时抑制覆盖皮质的无关刺激强度。Rampersad等人（2019）率先评估了超过1.46亿种电极配置，并提出峰比（peak ratio, PR）作为衡量选择性的关键指标，即靶区峰值电场包络幅值与皮质峰值电场包络幅值之比。Huang和Datta（2021）与Lee等人（2020）分别评估了3200万和6400万种配置，指出标准双电极对TIS配置对电极位置偏移的鲁棒性不足。Lee等人（2022）进一步引入峰和比（peak-sum ratio, PSR），并发现多电极对配置（超过两对）能够在保持或增强深部刺激的同时降低皮质刺激强度，提高聚焦性，但电极对超过八对后收益趋于饱和。
由于ES方法计算成本较高，遗传算法（genetic algorithms, GAs）和进化优化（evolutionary optimization）被用作替代方案。这类方法通过交叉和变异等随机搜索机制避免局部最优，并以较少评估次数获得接近最优的刺激方案。Bahn等人（2023）提出浓度比（concentration ratio, CR）和误刺激比（mis-stimulation ratio, MR）两个指标，分别反映靶区加权平均电场包络强度与全脑参考体积加权平均强度的比值，以及靶区外所受刺激体积与靶区体积之比。此外，无监督神经网络（unsupervised neural networks, USNNs）在部分研究中表现出比GAs更快的收敛速度和更少的误刺激情况，但Bahn等人也提示，仅以CR为优化目标可能无意中增加非靶区刺激。文章还讨论了可定向TIS（orientation-tunable TIS, OT-TIS），其基于神经元轴突或树突对电场方向的敏感性，通过调节干涉电场的相对方向来实现对特定方向神经纤维的选择性激活。
在动力学建模研究方面，文章总结了多个计算模型对TIS机制的解释。Mirzakhalili等人（2020）通过包含主动离子通道的轴突模型发现，TIS疗效主要依赖于电压门控离子通道介导的非线性膜整流（nonlinear membrane rectification），而非单纯的低通滤波。该机制使神经元能够在高频输入下对低频包络进行生物解调，但同时也可能导致仅接受单一高频电场的非靶区轴突进入去极化阻滞状态。Howell和McIntyre（2021）在人尺度多隔室神经元模型中发现，直接以TIS载波或包络频率驱动神经元阈上放电在人脑可实现的电场强度下可能性较小，TIS更可能通过阈下调节影响内源性动作电位的发放时间或概率。Plovie等人（2022）使用简化Hodgkin-Huxley模型发现，包络频率过高时神经元可能因恢复时间不足而出现“漏拍”（missed beats），提示包络频率存在生理上限。Yu等人（2022）的网络模型预测，不同包络频率可能对兴奋性和抑制性神经元群体产生差异影响，从而改变靶区内的兴奋/抑制平衡。Gomez-Tames等人（2021）的多尺度模型将小鼠脑内电场模拟与神经纤维模型结合，证实更高载波频率或更高电流可产生更强的电场包络，但人脑深部可实现的包络强度（通常为0.1–0.5 V/m）对部分神经元类型可能仅处于阈下水平。
实验研究部分主要分为临床前验证和人体研究。在临床前研究中，Grossman等人（2017）在活体小鼠脑内施加2 kHz干涉电流和10 Hz包络频率，通过c-fos表达观察到海马体靶区出现选择性激活，而覆盖皮质激活较少，同时成功诱导前爪和胡须运动。Song等人（2021）将TIS应用于小鼠上丘，并结合钙成像观察到包络频率依赖的深部神经活动调节及眼动行为改变。Carmona-Barrón等人（2023）比较TIS与标准低频经颅交流电刺激（transcranial alternating current stimulation, tACS）诱发的c-fos表达模式，发现TIS产生的激活更为局限。人体研究中，早期结果存在不一致。Zhang等人（2022）在前额顶叶工作记忆任务中发现TIS仅在高认知负荷下略优于假刺激组，但未能显著优于自身假刺激条件。Ma等人（2022）在初级运动皮层使用70 Hz包络TIS改善简单反应时并提高皮质脊髓兴奋性，而20 Hz TIS则增强运动序列学习。最具突破性的证据来自Violante等人（2023）和Wessel等人（2023），前者利用个体化计算模型优化电极布局，在人类海马体成功实现fMRI确认的选择性激活，并显著改善联想记忆回忆；后者使用theta-burst模式TIS靶向纹状体，观察到纹状体神经活动增强及运动技能学习改善。
在安全性方面，Piao等人（2022）对健康成人施加每电极对最高2 mA的TIS（20 Hz和70 Hz包络，30分钟），未发现记忆、注意力或情绪方面的显著不良变化，受试者报告的感觉如温热或瘙痒与假刺激无显著差异。Vassiliadis等人（2024）在超过250次治疗中证实TIS靶向纹状体和海马体具有良好的耐受性，未报告严重不良事件。动物实验中，Grossman等人（2017）未观察到组织损伤或明显发热，温度升高仅约0.1°C。然而，文章亦指出，关于长期或反复使用TIS的安全性数据仍然缺乏，尤其是患者群体中的潜在风险需要进一步评估。
在与其他神经调控技术的比较中，TIS相对于传统经颅电刺激（transcranial electric stimulation, TES）的主要优势在于更强的深度靶向能力与更高的聚焦性。Acerbo等人（2022）在离体人类头部记录中发现，TIS在深部海马体产生的电场强度约为频率匹配的经颅电流刺激（transcranial current stimulation, TCS）的三倍，同时皮质表面电场较低。但TIS的电流效率较低，达到相同深部电场强度通常需要更高注入电流。与深部脑刺激（deep brain stimulation, DBS）相比，TIS是非侵入性的，避免了手术风险和电极植入相关并发症，且电极位置可灵活调整，但空间精度和电场强度远低于DBS，因此主要作用方式被认为是阈下神经调制而非直接驱动动作电位放电。
文章最后讨论了TIS在阿尔茨海默病、癫痫、帕金森病、抑郁症、创伤后应激障碍和成瘾等疾病中的潜在应用价值，并提出多通道TIS和闭环TIS（closed-loop TIS）作为未来发展方向。总体而言，该综述认为TIS具有独特的非侵入性深部脑刺激潜力，但其临床转化仍面临个体差异、方案标准化、长期安全性以及可重复性等挑战。