摩洛哥2型糖尿病新亚组分类研究：迈向精准糖尿病学

主要作者与出版信息

该研究由摩洛哥穆罕默德五世大学苏维西分校（Mohammed V University Souissi）穆罕默德五世军事教学医院（Mohammed V Military Academic Hospital）内分泌与糖尿病学系的 Ahmed Anas Guerboub 教授领衔，联合 Jade Issouani、Ikhlass Lakssir、Hajar Srifi、Malak Riznat、Mohamed Malad、Mustapha Asfour、Abderrahaman Tadlaoui 及 Yassine Errahali 等研究者共同完成。研究成果发表于 《Annals of African Medicine》（由 Wolters Kluwer - Medknow 出版），2026 年第 25 卷第 2 期（在线发表日期为 2025 年 7 月 23 日），页码 297–303。

学术背景与研究目的

糖尿病传统上分为 1 型和 2 型，但这种二分法无法充分反映患者在临床表现、疾病进展、治疗应答及并发症方面的显著异质性。近年来，精准医学的理念逐渐渗透至糖尿病领域，催生了“精准糖尿病学”（precision diabetology）这一新兴方向，其核心目标是通过解析糖尿病的异质性，实现个体化治疗，从而降低不同风险特征患者的并发症发生率和死亡率。2018 年，瑞典“ANDIS”队列研究基于六项临床变量提出了成人发病糖尿病的五种新亚组：严重自身免疫性糖尿病（severe autoimmune diabetes, SAID）、严重胰岛素缺乏性糖尿病（severe insulin-deficient diabetes, SIDD）、严重胰岛素抵抗性糖尿病（severe insulin-resistant diabetes, SIRD）、轻度肥胖相关糖尿病（mild obesity-related diabetes, MOD）和轻度年龄相关糖尿病（mild age-related diabetes, MARD）。这一分类随后在印度“WellGen”等队列中得到验证，但上述研究均来自欧洲、美洲或亚洲人群，其在非洲与中东地区（MENA）的适用性尚不明确。因此，Guerboub 团队开展了此项研究，旨在评估该新分类在摩洛哥新诊断 2 型糖尿病患者中的再现性与临床价值，主要目标为描述摩洛哥背景下各亚组的特征及其并发症风险；次要目标包括比较性别差异、评估三年随访期间代谢指标变化与并发症发生率，并探讨该分类在摩洛哥实际应用的挑战与启示。

研究设计与方法学流程

本研究为横断面、描述性与分析性研究，纳入了 2021 年 7 月至 2024 年 12 月期间来自摩洛哥不同地区的 1002 名新诊断糖尿病（病程短于 1 年）患者。纳入标准为年龄 ≥ 18 岁、新诊断且知情同意的摩洛哥糖尿病患者；排除标准涵盖妊娠或哺乳期女性、已知糖尿病超过 1 年者、继发性糖尿病、已有冠脉事件、卒中、视网膜病变、肾病或透析史者，以及未同意参与的患者。研究严格遵循伦理要求并获取知情同意。

在变量采集上，研究者系统收集了诊断年龄、体重指数（body mass index, BMI）、腰围、空腹血糖（fasting plasma glucose, FPG）、糖化血红蛋白（HbA1c）、C 肽、空腹胰岛素、抗谷氨酸脱羧酶（GAD）抗体、抗 IA-2 抗体、抗 ZnT8 抗体等关键指标，并据此估算 β 细胞功能与胰岛素抵抗。其中，胰岛素抵抗采用稳态模型评估胰岛素抵抗指数（HOMA-IR）、定量胰岛素敏感性检测指数（QUICKI）及松田指数（Matsuda index）进行评估，β 细胞功能则通过胰岛素生成指数（insulinogenic index）反映。肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）采用肾脏病饮食改良（MDRD）公式计算，白蛋白尿定义为尿白蛋白/肌酐比值 ≥ 30 mg/g。视网膜病变由眼科医师依据眼底照相确诊，大血管并发症通过经胸超声心动图、主动脉上干及下肢血管多普勒超声进行筛查，神经病变则采用 DN4 问卷进行评估。

患者亚组分配采用基于最近质心的方法（nearest centroid method）。研究以瑞典 ANDIS 队列预先定义的五个亚组聚类中心为参照，计算每位参与者在标准化变量空间中的欧几里德距离（Euclidean distance），并将其分配给距离最近的质心所对应的亚组。该方法确保了分组的可重复性与跨队列可比性。由于摩洛哥样本中部分患者存在自身抗体，SAID 被明确定义为一种或多种抗体阳性且 C 肽 < 0.3 nmol/L；而成人隐匿性自身免疫性糖尿病（LADA）则定义为抗体阳性且 C 肽 ≥ 0.3 nmol/L。

统计分析方面，根据变量是否呈高斯分布，分别采用均值 ± 标准差或中位数与四分位间距进行描述。正态性检验通过分布参数和 Kolmogorov–Smirnov 检验完成。定量变量比较使用 Student t 检验或 Mann–Whitney U 检验，定性变量比较使用卡方检验或 Fisher 精确检验。Cox 回归和 logistic 回归用于比较不同亚组间起始药物治疗时间、达标时间及并发症发生风险，所有分析均按性别分层，显著性阈值设为 P < 0.05。软件采用 SPSS 23.0 及 Stata 13.1，并通过 Jaccard 指数评估亚组稳定性。

此外，研究对患者进行了为期 3 年的前瞻性随访，每季度访视一次，记录 HbA1c、体重、腰围的变化，急慢性并发症的发生，治疗方案的调整，以及依从性与耐受性。最终将摩洛哥队列的亚组分布和治疗反应与印度 WellGen 及瑞典 ANDIS 队列进行系统比较，以探讨跨种族泛化能力。

主要研究结果

在纳入的 1002 名患者中，男女各 501 人，性比例为 1。根据抗体与胰岛素分泌状态，41 人（4.1%）被归为 1 型糖尿病或 LADA，构成 SAID 亚组；其余 961 人（95.9%）被纳入 2 型糖尿病范畴，并成功映射至四个亚组。具体分布为：MARD 亚组 421 人（42%），是占比最高的群体；MOD 亚组 210 人（21%）；SIDD 亚组 190 人（19%）；SIRD 亚组 140 人（14%）。SAID 患者发病年龄中位数为 24.6 岁，BMI 仅 23.5 kg/m²，几乎全部（97.5%）以酮症酸中毒起病，胰岛素分泌严重缺乏，HbA1c 高达 10.8%，并伴有多种自身抗体阳性。

SIDD 亚组特征为发病年龄相对较早（平均 42.7 岁），胰岛素分泌显著不足（C 肽仅 0.69 nmol/L，胰岛素生成指数 0.41），HbA1c 程度高（10.1%），BMI 较低，且诊断时酮症酸中毒风险达 23.1%。在并发症方面，SIDD 患者的视网膜病变和神经病变发生率明显高于其他亚组（视网膜病变 21.5%，DN4 评分阳性 36.3%），提示胰岛素缺乏是微血管损伤的重要驱动因素。

SIRD 亚组则以男性占绝对优势（70.8%），表现出严重的胰岛素抵抗特征：HOMA-IR 指数 4.80，松田指数高达 10.2，空腹胰岛素 19.64 IU/mL，C 肽浓度最高（1.4 nmol/L），BMI 32.7 kg/m²。值得注意的是，该亚组肾功能恶化风险最为突出：基线 GFR 已降至 71 mL/min，微量白蛋白尿比例为 44.3%，随访 3 年后肾小球滤过率进一步下降至 68 mL/min，白蛋白尿阴性率仅 46.4%，肾病进展风险显著高于其他亚组（OR 约 2.89）。性别分层后，SIRD 男性更易出现微量白蛋白尿，而女性 GFR 下降更为迅速。

MOD 亚组以女性居多（57.6%），肥胖程度最重（BMI 36.8 kg/m²，腰围 114.6 cm），但 β 细胞功能相对保留，胰岛素抵抗中度，HbA1c 轻度升高（8.6%）。MARD 亚组年龄最大（平均 59.3 岁），代谢紊乱较为温和，但心血管并发症负担最重：经胸超声心动图异常率 14.3%，颈动脉及下肢动脉超声异常比例分别达 24% 和 16%，且女性大血管疾病患病率尤为突出。

治疗分析显示胰岛素使用具有亚组特异性：SAID 患者 100% 接受胰岛素治疗；SIDD 组胰岛素使用率达 78.4%，且男性略多；MARD 组也有 47.7% 的患者启用胰岛素，男性比例达 52%。而 SIRD 和 MOD 组胰岛素使用率低于 5%，主要依赖口服降糖药。二甲双胍是最普遍的口服药物，在 SIDD、MOD 及 MARD 组中使用率均超过 80%，但 SIRD 组二甲双胍使用率仅 65.7%，反而磺脲类药物使用比例较高（62.8%）。二肽基肽酶 -4 抑制剂（gliptins）在各组广泛应用，而胰高血糖素样肽 -1 受体激动剂（GLP-1 RA）几乎全部集中在 MOD 和 MARD 亚组（日制剂使用率达 33.3% 和 20.9%）。钠-葡萄糖共转运蛋白 2 抑制剂（SGLT2 抑制剂）在 SIRD、MOD 和 MARD 组中处方率依次为 24.2%、20.9% 和 17.1%，且女性占 60%。

与印度 WellGen 和瑞典 ANDIS 队列相比，摩洛哥队列的亚组分布显示出独特模式：MOD 在欧洲人中更常见，SIDD 在印度人中占主导，而摩洛哥则以 MARD 和 MOD 为最大亚组，SIRD 最少见。这一对比提示，胰岛素分泌缺陷而非胰岛素抵抗是摩洛哥早发 2 型糖尿病的决定性因素。然而，各簇的临床特征及并发症谱在三个种群间高度一致，表明该分类具有良好的跨种族稳固性。Jaccard 指数均大于 0.8，进一步证实了亚组在随访期内的稳定性。

结论与价值

该研究首次在非洲及中东地区验证了基于聚类分析的新型糖尿病分类体系，证实 SAID、SIDD、SIRD、MOD、MARD 五种亚组在摩洛哥新诊断 2 型糖尿病患者中同样存在且特征鲜明。胰岛素分泌缺陷被证明是摩洛哥人群 2 型糖尿病的主要病理生理驱动因素，这一发现与印度人群类似，却与瑞典以肥胖和胰岛素抵抗为主的特征形成鲜明对照。不同亚组在微血管及大血管并发症风险上存在显著差异：SIDD 易发生视网膜病变和神经病变，SIRD 肾病风险最高，MARD 则是心血管并发症的高危群体，且并发症特征存在明显的性别二态性。研究还揭示了当前常规治疗与亚组病理机制之间的偏差，例如 SIRD 组严重胰岛素抵抗却未优先使用胰岛素增敏剂或 GLP-1 RA，这为重新制定基于亚组的精准治疗策略提供了直接依据。

从科学价值看，该研究将糖尿病亚组分类的适用范围拓展至北非人群，为未来更大规模的非洲多中心验证研究奠定了基础。应用层面，此分类可辅助临床医生在诊断伊始便识别高风险个体，开展并发症的靶向筛查并及早调整治疗方案，有望改善血糖控制、延缓并发症并减轻远期医疗经济负担。论文亦明确指出，将该分类转化为真正的个体化医疗仍需开展包含遗传与表观遗传学研究的随机对照试验，以阐明亚组背后的分子机制并评估长期稳定性，从而推动精准糖尿病学在非洲及中东地区的落地。

研究亮点与特色

本研究的突出亮点在于其首次将全球关注的糖尿病新亚组分类引入摩洛哥人群，并通过与 ANDIS 和 WellGen 两大权威外部队列的直接比较，展示了跨种族可推广性。方法学上，采用基于预定义质心的最近距离分配法，避免了无监督聚类可能产生的分组不一致问题，增强了可比性。研究对象的特殊性亦值得关注：摩洛哥人群兼具非洲、中东及地中海遗传背景，BMI 相对较低但胰岛素分泌不足却更为显著，这为深入探讨不同族群糖尿病异质性的机制提供了独特视角。此外，研究对性别差异进行了详尽分层，揭示了 SIRD 男性更易患肾病、MARD 女性大血管病风险更高的新规律，为基于性别的精准干预提供了线索。最后，长达三年的前瞻性随访数据不仅证实了亚组的稳定性，还动态呈现了治疗应答与并发症演变的轨迹，为真实世界中的临床应用提供了强有力的证据支持。