3期临床试验TENAYA与LUCERNE：Faricimab治疗新生血管性年龄相关性黄斑变性的疗效、持久性与安全性评估

作者与发表信息
本研究由Jeffrey S. Heier（美国波士顿Ophthalmic Consultants）、Arshad M. Khanani（美国内华达大学雷诺医学院）等27位全球专家领衔，跨国团队合作完成，发表于《The Lancet》2022年2月刊（Volume 399, 729-740页），资助方为F Hoffmann-La Roche。

学术背景
新生血管性年龄相关性黄斑变性（nAMD，neovascular age-related macular degeneration）是全球老年人致盲的主因，抗VEGF（血管内皮生长因子）疗法虽有效但需频繁注射（每月至每8周一次），长期治疗负担导致患者依从性下降。Angiopoietin-2（Ang-2）是另一关键病理通路，可协同VEGF-A加剧血管渗漏与炎症。Faricimab作为首个双特异性抗体，能同时抑制Ang-2和VEGF-A，其工程化设计通过优化Fc段减少系统性副作用。本研究旨在验证Faricimab延长给药间隔（最长16周）的疗效非劣于标准疗法Aflibercept（每8周）。

研究设计与方法
两项设计相同的多中心、随机、双盲、活性对照3期试验（TENAYA与LUCERNE）覆盖全球271个中心，纳入1329例初治nAMD患者（年龄≥50岁），按1:1随机分组：
1. Faricimab组：前12周每月注射6.0 mg，20/24周评估疾病活性后调整间隔（8/12/16周固定周期）。
2. Aflibercept组：前8周每月注射2.0 mg，后固定每8周给药。

核心评估指标：
- 主要终点：第40/44/48周平均最佳矫正视力（BCVA，best-corrected visual acuity）变化（非劣效界值4个字母）。
- 次要终点：光学相干断层扫描（SD-OCT）中央子区厚度（CST）、CNV（choroidal neovascularization）病灶面积、安全性等。

数据分析方法：采用混合模型重复测量（MMRM）进行意向治疗（ITT）分析，COVID-19相关中断数据通过假设策略处理。

主要结果
1. 视力改善：Faricimab组在两项试验中均达非劣效标准（TENAYA：+5.8字母 vs Aflibercept +5.1字母，差值0.7；LUCERNE：两组均+6.6字母）。
2. 给药间隔：48周时，约80% Faricimab患者延长至12周或更长周期，其中45%达16周间隔。
3. 解剖学改善：CST减少幅度相似（Faricimab -136.8μm vs Aflibercept -129.4μm），CNV渗漏面积无显著差异。
4. 安全性：眼部不良事件发生率相当（Faricimab 36-40% vs Aflibercept 36-38%），玻璃体内炎症发生率较低（Faricimab 2.0% vs 1.2%）。

结论与价值
Faricimab通过双通路抑制实现持久疗效，半数患者可延长治疗间隔至16周，显著降低治疗负担。其创新性体现在：
1. 机制突破：首款靶向Ang-2/VEGF-A的双抗，提供血管稳定性与抗炎协同效应。
2. 临床转化：为nAMD个体化治疗提供新范式，年注射次数可从6次（Aflibercept）降至4-5次。

研究亮点
- 创新设计：首次在3期试验中验证16周间隔的可行性，采用协议定义的疾病活性评估指导动态调整。
- 全球数据：涵盖亚洲、欧美等多地区，增强结果普适性。
- 长期潜力：后续拓展研究AVONELLE-X（NCT04777201）将评估2年疗效。

局限性
1. 对照组未探索Aflibercept延长间隔的潜力。
2. 1年随访不足以评估长期萎缩风险。
3. 疫情期间部分访视中断（约20%患者），但敏感性分析支持结果稳健性。

学术意义
本研究为nAMD治疗从单纯抗VEGF转向多靶点调控提供了首个3级证据，推动眼科领域向“减少注射、维持疗效”的目标迈进。Faricimab于2022年获FDA批准，成为首个基于双机制作用的nAMD疗法。